我爱祖国的蓝天2016-10-24

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    沙门氏菌引起食物中毒和伤寒症这两点最为大众熟知。每年，沙门氏菌致使数百万人染疾。但在加州大学圣地亚哥分校的杰夫·哈斯蒂实验室，沙门氏菌又变得不同。经过实验人员培养和改良的沙门氏菌会消灭肿瘤，而不是给肠胃带来灾难。

    哈斯蒂的团队通过改变细菌基因从而生产出多种抗癌药物，并使细菌达到一定密度后自行消亡。当这类细菌垂死挣扎时，会释放出具有毒性的有效载荷杀死其周围的肿瘤细胞。 “这就像一次自杀性的使命，”哈斯蒂说。但此类细菌不会全部死亡。约10％会幸存，并会继续扩大团队数量，引发更多的自我毁灭及施药回合。

    这些工程菌只是在实验室中的细胞和小鼠身上进行测试。所以，有关安全和效率的许多问题仍悬而未决，要想该初步探究成为合法正当的癌症治疗方案仍有很长的路要走。

    但是，这几乎算不上关键。哈斯蒂所创造的是一个处在定时器上的益生菌，或者，更确切地说，具有催醒按钮。哈斯蒂证明，细菌基因可以被改变并使其每隔一段时间生产并释放出药物，并且哈斯帝能够设定细菌的基因遗传规律。这不只对癌症管用，也对像糖尿病和高血压这类需要常规药物剂量治疗的疾病管用。 “相比于癌症，这将为其它疾病提供更多治疗的机会，”哈斯蒂说。将细菌转变为医疗帮手—微生物组防治微生物感染的生态学方法—让细菌造福我们的生活。这类相关尝试越来越多，哈斯蒂团队所做的也是其中的一部分。

    一个多世纪以来，科学家和医生们一直试着用细菌来治疗对抗癌症。 1891年，美国纽约市的外科医生威廉·科莱（William Coley）向癌症患者体内注射链球菌来治疗肿瘤，他认为微生物会引发免疫反应，也会毁灭癌细胞。科莱以这种方式对逾千人进行治疗，有些人病情恢复，有些人则没有效果。结果不一，该治疗法逐渐地被忽视。

    医生渐渐开始意识到肿瘤不是无菌的，如同长期所想，肿瘤中通常包含许多微生物。厌氧菌，在我们的肠道中大量繁殖也极易在肿瘤中繁殖，两者氧气含量低并且细菌能够躲避不时出现的免疫细胞。这种微生物的存在对科学家而言十分具有吸引力，因为在癌症医学的挑战之一就是让药物首先进入肿瘤部位。如果进入肿瘤中存在的微生物能够被改造为药物，该种微生物就会成为完美的特洛伊木马。

    首先，你需要选择合适的微生物。沙门氏菌是一个不错的选择。它可以在没有氧气的环境中生存也易于在肿瘤中积聚。它也与现代生物学家们偏爱的大肠杆菌有着密切的联系。这意味着，遗传学家所有研发大肠杆菌技术可以用于改造沙门氏菌。“我们可以很快打开这个巨大的工具箱，”哈斯蒂说。

    但是，有一点需要注意—细菌是生物。它们成长、繁殖并引发免疫反应。其他科学家已经测试过携带药物的沙门氏菌，最终效果很差。 “小鼠死亡”，来自亥姆霍兹中心从事感染研究的塞格弗里德韦斯（Seigfried Weiss）说道。“小鼠体内承受大量的工程菌以致其发生中毒性休克。”所以，如果你想用沙门氏菌携带药物进入肿瘤部位，需要采取一些方式控制工程菌的数量。

    以上就是哈斯蒂团队研究的内容，该项研究由学生奥马尔领导。他们用不会引起疾病的毒性沙门氏菌做实验，并以此生产抗肿瘤药。他们还添加能够杀灭工程菌周遭细菌的病毒基因，并巧妙地利用病毒基因让沙门氏菌和其他细菌相互感知。

    最后，工程菌具有了自我数量控制功能。一旦微生物数量达到一定规模，90％的细胞会同时破裂。而幸存的细胞可重新繁殖、破裂，循环往复，像钟表一样。

    当然，“无论怎么改造，沙门氏菌依然是活性的，”来自马萨诸塞大学医学院的贝丝·麦克可米克（Beth McCormick）说。他们可能会被很大程度改造，但他们仍然是细菌，而且他们依然可以引发炎症及其他免疫问题。 “这些改造虽使感染继续存在但是其状态较低，这或许会克服免疫反应问题。这是重要而伟大的一步。”

    工程菌这种自我毁灭的方式并不是仅仅使细菌停止生长。细胞破裂后产生的强大脉冲也将药物直接送至肿瘤部位。这种方式可以很容易地让细菌释放出多种药物。哈斯蒂团队测试了三种药物：钻入哺乳动物细胞中的非特异性毒素，刺激免疫系统的物质，最后一种引起癌细胞自我消亡。

    这个团队的同事们，在麻省理工学院由桑吉塔巴蒂亚（Sangeeta Bhatia）领导，然后将微生物用于癌细胞扩散到肝脏无法治愈肿瘤的小鼠身上进行测试。在团队看来，工程菌的表现没有标准化疗药物好。但是，当团队将工程菌和化疗药物一起使用，肿瘤缩小了三分之一，老鼠延长了一半的寿命。这很有意义，哈斯蒂说道。 “沙门氏菌可以在肿瘤缺氧的环境中繁殖，而化疗药物不能做到这一点。工程菌身处敌中发挥作用，化疗在肿瘤生长边缘发挥作用”。

    这是有希望的，但也有许多问题还未解决。如果工程菌在人类身上进行测试，工程菌则需要更多的安全特点，以阻止它们生长、扩散或发生不可预知的变异。工程菌也需要更有效果；团队中的实验鼠被注射工程菌药物后刚开始效果很好，但小鼠的肿瘤三周后又继续生长。 “在我们思考在人类身上进行药物测试前，还有很多事需要被探究，”哈斯蒂说。 “我想看看一些局限性。”

    哈斯蒂这么做是对的。医疗技术有很长的历史，在小鼠中试验的结果看来令人欣喜，但在人们身上测验不是这样子的。例如，在20世纪90年代末，加州州立大学的戴维·伯姆德斯（David Bermudes）也研制出可以携带药物进入肿瘤中的沙门氏菌。被实验的小鼠和猴子表现良好，但当最终进行人体临床试验后，工程菌并没有达到治疗效果。

    “我们可以证明其安全性，但无法测量抗肿瘤活性，”伯姆德斯说。 “在小鼠中，工程菌在第一时间击中大范围的肿瘤。在人类身上进行试验后的研究显示，工程菌只能针对三分之一的肿瘤且必须施以高剂量。我们都知道老鼠不能预测肿瘤的治疗，否则我们早已治愈癌症。”

    尽管如此，伯姆德斯和许多其他科学家的想法一致，认为这种方法有可取之处。一些人试图对沙门氏菌进行改造使之入侵癌细胞后立即释放药物。其他人则修改此类做法，要么移除癌细胞躲避免疫系统攻击的“保护罩”，要么直接使免疫细胞更具活性。

    “利用细菌抗击肿瘤会面临一项问题，就是缺乏肿瘤学家的认可，”韦斯说。 “很少有团队进行该项目研究。但是，慢慢地，越来越多人会对此感兴趣。新思路将拓宽这一领域，我敢肯定，细菌疗法最终会进入临床。”（译者：孙颖 原文作者：Ed Yong 译文网址：theatlantic.com）