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戒烟挺难。为什么难？难在不是每一个烟民都会得肺癌，最终只有大约20%的人发生肺癌。由此，大多数吸烟者便有“厄运不至于光顾我”的侥幸心理，日复一日，年复一年地“吞云吐雾”下去。然而，应该追问的是，肺癌究竟“钟情”于谁？目前，通过检测基因，罹患肺癌以及食管癌、乳癌、胰腺癌等肿瘤的风险可以被预测吗？
最近，一项获得2005年度中华医学科技奖二等奖的基础科研成果吸引了记者的目光：中国医科院肿瘤研究所与军事医科院放射医学研究所联手，对人类基因多态性与肿瘤发生发展的关系进行了长达8年多的深入研究，最终发现30多个人类基因的多态性(遗传变异)在肺癌、食管癌等肿瘤的发生发展中充当了“不光彩角色”。带着上面的问题，记者采访了该研究成果的主要完成人、中国医科院肿瘤医院肿瘤研究所林东昕教授及其助手谭文副教授。
基因与环境共同左右我们的“命运”
世界上没有真正一模一样的生命个体，即使是同卵双胞胎。为什么？
人类基因组计划研究成果告诉我们，每个人有近30亿个碱基对组成的基因组DNA排列顺序都是一样的。那么，我们的基因用什么来决定我们千差万别的容貌、体格呢？原来，在人类基因组DNA的序列中，大约每1000个碱基对中就存在着一处常见而细微的变异(这里的“常见”是指在人群中出现的频率大于1%)，这类变异就是“基因多态性”。
林东昕、谭文介绍说，人类基因组中存在的数以百万计的基因多态位点(其中主要是单核苷酸多态)，决定了“你之所以为你，而我之所以为我”。然而，个体是否容易患上某种常见疾病(如肿瘤、心血管疾病、糖尿病等)和对特定药物的治疗反应如何(是否有效，应用多大剂量有效)，这是由很多的基因多态性和周围环境因素(如环境污染、生活方式等)共同决定的。确定这些基因多态性的组合更为复杂，也是医学科学家更加关注的课题，因为只有明确了影响疾病易感性和药物治疗反应性的人类遗传差异，才能够真正地做到个体化的预防、诊断和治疗。
撩起肿瘤发生发展的“面纱”
专家指出，近半个世纪以来，肿瘤遗传易感性的研究已取得了重大进展，特别是一些高度外显的肿瘤易感基因的鉴定。然而，目前已鉴定的肿瘤易感基因(突变)在人群中都是不常见的，只在5%～10%的实体瘤和更低比例的白血病和淋巴瘤病人中起主要作用，它们不能对90%以上常见的散发肿瘤的发生发展做出解释。那么，导致大多数常见肿瘤的遗传易感性因素又是什么？
人类基因组计划关于基因多态性的划时代发现，激发科学界提出一个极其重要的理论假说，即基因的遗传多态可能是导致不同个体对疾病易感性差异的重要原因和分子基础。根据这个理论假说，林东昕和他的同事于1996年在国内率先立项(国家“九五”科技攻关项目)，开展遗传多态与食管癌关系的研究。
研究发现，细胞凋亡通路基因FAS等8种基因的遗传多态是食管癌遗传易感性的分子基础；致癌物代谢基因CYP2A13等6种基因的遗传变异是肺癌的遗传易感性因素。他们的研究证明，一些基因遗传多态与环境致癌因素(如吸烟)有显著的基因-环境交互作用，即变异基因携带者因吸烟而患肿瘤的风险比不吸烟者显著增高。例如：CYP1A1基因主要代谢激活诱发肺鳞癌的多环芳烃类致癌物，携带至少一个m1等位基因的个体患肺鳞癌的风险比携带w1/w1基因型个体高2倍。按吸烟分层分析显示，m1等位基因与吸烟共同导致肺癌的几率高于二者几率的乘积。携带m1且吸烟的人群患肺癌几率是不携带m1又不吸烟人群的30倍。(见下表)而且，携带m1等位基因者吸烟越多患肺鳞癌的风险越高。他们的研究还证明，一些基因多态之间有显著的基因-基因交互作用，即携带多种变异基因者发生肿瘤的风险显著增高。例如，细胞凋亡通路基因FAS和FASL基因的SNP之间有显著的交互作用，既携带FAS变异基因又携带FASL变异基因的人，发生食管癌的风险度比携带非变异FAS和FASL基因的人高4.5倍。
林东昕表示，他们发现的基因多态有可能作为遗传标志物，用于鉴别易感个体，或对肿瘤的预防、监测、早期筛查乃至预后进行判断。由于从实验室研究到临床应用还有一个过程，因此他在此使用“有可能”作为限制，对基因多态性预测肿瘤风险的应用前景进行了谨慎的展望。
基因检测目前还不能“打包票”
记者以“基因检测”为关键词，“百度”一下，结果发现有一些公司或医疗机构正在开展基因体检项目，进行包括乳腺癌、胃癌、肝癌和结肠癌等肿瘤的风险预测，有的还在网上“明码标价”。它们是真的吗？
据了解，目前评估一些罕见而与肿瘤发生密切相关的遗传变异，如BRCA-1、BRCA-2基因的突变与家族性乳腺癌风险，TP53突变与多发性结肠息肉病患者发生结肠癌风险的基因检测服务已经在国外开展。但是，这些风险预测的适用人群范围很小，如有乳腺癌家族史的女性、患多发性结肠息肉病的人。
林东昕、谭文表示，虽然利用个体基因多态性的信息进行个体化的诊疗是未来医疗发展的重要趋势，但目前来讲基因多态性和肿瘤风险关系的研究还处于理论研究阶段。肿瘤的发生是一个多因素、多步骤的过程，除开环境因素，仅在遗传因素中，也有很多基因的协同作用；甚至一个基因中也可能有数个多态性同时对肿瘤的发生产生影响。尽管现在可能影响肿瘤的基因在不断被发现，但这只是“冰山一角”，彻底阐明基因多态性和肿瘤风险的关系还需要更深入的研究。
不仅是理论和技术上的不完善限制了肿瘤基因检测的应用。而且伴随基因检测而来的社会学、心理学、伦理学以及经济等问题，如可能在就业和医疗保险等方面产生的遗传学歧视、对个人隐私权的侵害和个人心理和家庭关系的冲击等都是需要认真考虑的。
还有一个更重要的问题，即对易感基因阳性者的医疗处理。肿瘤基因检测的最终目的，是力图通过目标明确的化学预防、细致的监测和筛查、以及预防性治疗，促进高风险人群和个体对癌症的预防。因此，在目前情况下，肿瘤基因检测的对象和指征应严格掌握，并且要做到知情认可。
虽然目前基因检测还不能对肿瘤风险预测“打包票”，但是越来越多的研究证明，联合应用一些基因和其他非遗传的易感因素，有可能界定肿瘤的“风险谱”从而用于鉴别高风险亚群和个体，随着高通量检测技术(如基因芯片)和新的多因素分析方法的不断发展和应用，这个目标是有可能达到的。
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