我爱祖国的蓝天2005-11-28

中国氩氦刀靶向治疗协作组组长 张积仁教授

    一、 美国氩氦刀－肿瘤冷热消融技术的最新成就

    1998年10月美国Endocare公司研制成功一种新型超低温介入冷热消融治疗设备：Crycare微创手术系统-氩氦刀( www.cryocare.com.cn)，并通过美国FDA批准，IEC、EMC和欧盟CE认证后, 进入医疗市场很快便在全世界各地医院安装使用。它的发明是冷冻热治疗技术发展的最新成就，不但继承发展了超低温治疗学的基础和临床研究成果，而且推出了制冷的新概念和新技术。由于氩-氦微创靶向手术系统的研制结合了航天，生物传感，电子计算机，适型监控和靶向治疗等多项技术，将超低温靶向冷冻和介入热疗有机地结合在一起，为肿瘤的冷热消融治疗技术的发展带来突破性进展。广州南方医科大学珠江医院1999年在亚洲率先引进这项技术，为中晚期肿瘤患者治疗带来了福音。

    氩氦刀手术操作系统，是全监控精确定位微创治疗癌症的最新高科技设备系统。有4到8支能单独控制的热绝缘超导刀。超导刀为直径2、3、5、8mm中空管状刀具，可输出常温氩气（冷媒）或高压常温氦气（热媒）。温差电偶直接安装在刀的尖端，可连续监测刀尖温度。在CT、B超引导下将氩氦刀刀头经皮准确穿入肿瘤中心，氩气超低温制冷技术，可籍氩气在刀尖急速绝热制冷效应，在几秒钟之内将肿瘤组织降至零下100度以下。又可籍氦气在刀尖急速制热效应，快速将冰球解冻及急速升温至零上50度。这样，冷冻时癌肿细胞内形成冰晶，快速升温使细胞内的冰晶爆裂，使癌细胞被完全摧毁。氩氦刀降温及升温的速度、时间和温差，冰球尺寸与形状，是完全可以控制和精确设定的，靶区疗效确切。由于氩氦刀制冷或加热只限于超导刀尖端，刀杆有很好的热绝缘效果，不会对穿刺路径上的组织产生损伤。美国氩氦刀是目前唯一可进行经皮冷热消融治疗的先进技术。

    二、 美国氩氦刀在肿瘤治疗中的地位

    肿瘤是人类所面对的世纪难题， 80％以上肿瘤病人刀医院就诊时已经失去了手术治疗的机会。95％以上肿瘤病人治疗失败的原因，是由于局部原发肿瘤没有控制，复发或全身转移。半个世纪以来我国肿瘤治疗一直以手术切除、放射治疗、化学治疗、中医中药及免疫生物治疗为主。手术、放疗、化疗三大手段对临床治愈的贡献仅仅为22％、18％和5％。不能手术的病人的治疗是临床面对的难题。因而学科之间的差异，市场经济的影响，专科技术的特殊性，医疗管理还有很多需要探索的问题没有解决，因而给病人综合治疗措施的选择带来了很多的困难，极大地影响了病人的疗效。

    美国氩氦刀这项高科技产品的诞生，为许多过去无法治疗的病人，提供了强有力的治疗手段。经过临床2000多例的临床经验总结。给肿瘤治疗带来了革命性的进步。美国氩氦刀的临床使用证明：对于不能常规手术根治性切除肿瘤病人的治疗，应该首先选择微创消融治疗，微创消融快速减肿瘤负荷，对于减轻病人痛苦，提高生存质量，保证综合治疗疗效具有放化疗所不能代替的地位。在微创消融治疗技术当中，美国氩氦刀创伤小，疗效好，有效率可以达到70－90％，已成为许多临床医生术中治疗不可缺少的手段之一。氩氦刀既可配合医生术中使用，同时又可以在CT、B超等定位系统的引导下，广泛应用于各种实体肿瘤的临床治疗。目前国内已经开展治疗的肿瘤：肺癌、肝癌、胆管肿瘤、胰腺癌、脑胶质瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、乳腺癌、软组织肿瘤、骨肿瘤、肾癌、膀胱癌 、前列腺癌、直肠癌、卵巢癌、宫颈癌 、皮肤癌、 鼻咽癌、咽喉肿瘤、畸胎瘤、腹膜后肿瘤 、胸膜腹膜间皮瘤、上颌窦肿瘤、舌癌、腮腺癌。也被广泛应用于前列腺增生、子宫肌瘤、血管瘤等良性病变的治疗。

    三、 氩氦刀促进了中国肿瘤微创治疗技术的发展

    美国氩氦刀由于其独特的技术优势，极大的促进了肿瘤微创消融治疗的发展。1999广州珠江医院张积仁、汪森明、张世忠教授在国际上首先开展并建立了CT、B超引导经皮氩氦靶向治疗肝癌和立体定向氩氦靶向治疗脑肿瘤微创手术技术；上海武主任在国内率先开展了CT引导经皮氩氦靶向治疗肺癌手术；上海东方肝胆外科医院吴孟超院士钱国军博士率先开展氩氦刀联合外科手术治疗难治性晚期肝癌；北京大学第一医院李简教授在国际上首先开展了胸腔镜引导氩氦刀靶向治疗中晚期肺癌；北京中医药大学胡凯文教授、广西中医学院白广德主任在国内较早地将氩氦刀和腹腔镜技术相结合，创立了腹腔镜引导氩氦靶向消融治疗腹腔和盆腔肿瘤手术方式，并且与中医药治疗相结合提出'绿色治疗'新理念；北京海军总院王洪武、冯华松教授在世界上较早报道了氩氦靶向消融治疗中晚期肺癌的临床经验；天津肿瘤医院郭志教授首先报道了美国氩氦刀序贯介入治疗难治性肝癌的临床经验；石家庄第一人民医院安永辉教授、武汉军区总医院宋华志教授、广州复大肿瘤医院牛立志博士，利用美国氩氦刀治疗的实体肿瘤种类多、并与放化疗等综合治疗相结合分别取得了800例、1200例、1800例的临床经验。氩氦靶向治疗技术在中国临床的进展引起了国际同行的关注，在国际氩氦靶向治疗专业委员会的指导下，美国威斯康辛大学医院的Fred Lee Jr.和Malvene教授、加洲大学Davis肿瘤中心Gregory Graves教授、Wayne大学Peter Littrup教授、费城Hahnemann大学Daniel Rukstalis教授、英国剑桥大学医学院Rudolf Hanka和Mila Hanka教授、加拿大Calgary大学John Rewcastle教授、美国Endocare临床研究部Dennis Peterson教授、Suzy Chosy博士、日本东京庆应大学附属医院（Keio University Hospital）的Go Wakadayash教授和 Winoruanabe教授等，先后多次来中国讲学、培训、指导手术和学术交流。吴孟超院士、钱国军主任、张积仁教授、汪森明教授、张世忠教授、徐克成教授等应邀到美国进行学术交流。段蕴铀教授、王洪武教授等应邀到欧洲进行讲学和交流。他们都为国际临床氩氦靶向治疗技术广泛合作及中国氩氦靶向治疗技术的发展做出了贡献。氩氦靶向消融治疗技术在临床上的成功，促进了中国肿瘤微创治疗技术的进步。

    四．科学的规范为氩氦刀临床应用奠定了基础

    国际氩氦靶向治疗技术专业委员会、中国生物医学工程肿瘤靶向治疗技术学会及中国氩氦刀治疗协作组，自2000年以来相继在美国，日本、加拿大、中国广州、大连、上海、北京等地先后召开国际和中国氩氦靶向治疗新技术研讨会，组织氩氦靶向治疗协作组成员对美国Endocare CryocareTM Surgical System (氩氦刀) 技术的治疗原理，治疗方法，临床适应症和禁忌症范围，手术操作规程，术中监测，手术后反应和并发症处理及临床注意事项等进行了充分的交流；对于临床治疗方案的设计，综合治疗措施的选择，基础和临床研究的方向，如何减少残留率提高远期疗效等问题进行了充分的讨论。对市场经济影响下的不规范操作给予纠正；对于新技术应用过程中的临床问题进行了及时的解决。推广了美国Peter Littrup教授，武清主任、王洪武、冯华松教授、安永辉主任、武汉宋华志主任的肺癌治疗经验；美国Gregory Graves教授、日本Go Wakadayash教授、上海钱国军教授、广东汪森明、牛立志博士、天津郭志教授的肝癌治疗经验；张世忠教授的脑肿瘤治疗经验，美国Daniel Rukstalis教授 和日本 Winoruanabe教授、中国李简教授、白广德教授的腔镜引导氩氦刀治疗经验。出版了世界第一部（Cryocare氩氦靶向治疗技术）专著，为国际氩氦靶向肿瘤治疗技术规范化和科学化使用奠定了基础。由于中国氩氦靶向治疗协作组专家的不懈努力，中国医生的临床治疗经验得到了国外同行业的认可。CT、B超引导经皮氩氦靶向消融治疗肝癌、肺癌、肾肿瘤、骨肉瘤；立体定向引导经颅骨治疗脑肿瘤；腔镜引导氩氦刀治疗胸腹腔肿瘤；经皮穿刺氩氦刀治疗前列腺肿瘤；氩氦刀等体积冷冻消融联合手术切除等技术已经被广泛使用。随着氩氦刀治疗与外科手术，导航治疗，内镜治疗，放射治疗，介入治疗，中医药治疗和免疫治疗相结合等综合治疗方案的临床开展，将有助于美国Cryocare氩氦刀靶向治疗技术成为临床实体肿瘤治疗的重要手段。

    五． 氩氦刀靶向消融治疗肿瘤临床疗效显著

    美国氩氦刀消融治疗是一种以直接摧毁肿瘤组织的局部物理治疗技术, 其近期疗效评价主要以肿瘤组织灭活、减负荷程度为标准, 病人临床症状的改善情况及其实验室指标的变化作出评价。与常规手术、放疗、化疗方法不同, 氩氦刀治疗虽然没有切除消融的肿瘤组织，但经过氩氦消融治疗的肿瘤组织已经被完全摧毁。治疗靶区范围就是肿瘤消融灭活的区域。但多数肿瘤患者消融坏死组织细胞的吸收是一个缓慢的过程。病理随访结果证实消融治疗后的肿瘤坏死组织呈现一个逐渐吸收和纤维化过程，一般需要1－3个月以上的时间。因判断局部肿瘤治疗效果单纯依靠治疗前后肿瘤组织大小形态的变化是不科学的，不能真实反映氩氦刀治疗的近期临床效果。氩氦靶向治疗协作组讨论提出：氩氦刀治疗与其它局部治疗技术不同，冷热消融靶区经治疗前后CT、MRI、PET、血管扫描、病理检测均证明：氩氦消融靶区肿瘤细胞已经完全死亡，因而临床上可以根据氩氦刀术中消融靶区的范围和肿瘤的大小作出临床近期疗效的评价。

    广州南方医科大学珠江医院、上海东方肝胆医院、天津肿瘤医院、武汉总院、北京海军总医院、石家庄第一人民医院、广州复大肿瘤医院、长征医院等医院报道，美国氩氦刀治疗肺癌局部消融率中央型肺癌53－60％、周围型肺癌83－95％，肝癌局部消融率可以达到77－90％，近期疗效十分显著。目前美国氩氦刀在肾肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、盆腔肿瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤、皮肤肿瘤、软组织肿瘤、乳腺肿瘤治疗中均取得了满意的临床疗效。并在前列腺增生、子宫肌瘤、血管瘤等良性肿瘤治疗中取得进展。临床总结证实，氩氦刀局部消融与放疗、化疗、生物治疗、介入治疗等综合治疗相结合，疗效优于单一治疗。肿瘤远期疗效依赖于综合治疗措施的选择。快速的消融、减轻肿瘤负荷、摧毁肿瘤组织细胞是实体肿瘤的首选治疗方式。氩氦刀靶向治疗在肿瘤临床中的广泛开展, 将有可能改变传统放疗、化疗的使用方案和疗程。 如何认识和评价氩氦靶向治疗在肿瘤临床治疗中的远期疗效? 如何设计氩氦靶向治疗后的辅助放疗、化疗方案? 如何认识氩氦冷冻对患者细胞免疫功能的调控及其分子生物学机制? 如何设计不同肿瘤的最佳氩氦靶向治疗手术方式和规程? 氩氦靶向消融治疗后,肿瘤相关生物标志的变化规律及其临床意义如何? 都将是今后氩氦超低温靶向治疗临床多中心协作研究的课题。这些临床研究和进展，为临床肿瘤治疗学带来新的成果和进步。

    六． 氩氦刀治疗需要注意的问题

    1．精确计划、准确定位、引导是取得疗效的保证

    氩氦刀靶向消融治疗一个显著的临床特点,是能快速,准确地灭活肿瘤细胞, 消除肿瘤负荷。由于患者的肿瘤大小形状不一,无论是单次治疗还是分次消融治疗, 冰球形成的范围必须覆盖肿瘤,多数医生认为应超过肿瘤影像学边缘1cm以上，才能保证肿瘤组织的完全灭活。是防止局部残留、预防复发、提高治疗效果的关键。目前术中直视下及B超CT多角度监测可以做到适形治疗, 但当选择经皮穿刺治疗时, 由于受到多维监测条件的限制, 医生操作的熟练及经验不同, 适型计划和准确引导定位是根治性氩氦靶向消融治疗的关键。手术前应该认真分析不同CT层面肿瘤的大小形状，测量氩氦刀进入的角度，方向，深度及层面。决定氩氦刀的入径和模拟氩氦刀在体内冰球形成的靶区范围及其与周围解剖结构的关系。同时也要确定测温探针的位置和监测重点，熟练掌握和总结影像诊断和影像监测的经验。对多刀组合消融靶区的设计评估要准确无误。

    2．术中准确引导和有效的监测

    在影像技术的引导下实施氩氦刀肿瘤靶区穿刺定位是临床比较成熟的技术，由于氩氦刀消融靶区清楚的影像特征和氩氦刀灵敏的温度显示为术中准确引导和有效的监测创造了条件。B超引导定位和监测操作简单，经皮手术治疗时要求术者具有三维立体解剖学概念和适形治疗的经验。注意从不同方向探测冰球形成的过程和评估消融靶区的范围。腔镜及小切口术中B超监测和引导定位时，比经皮治疗要准确。CT引导定位精确度较高，但手术中要注意不同CT层面靶区的形成。对于不易监测的部位，不规则肿瘤，特别是巨大肿瘤治疗多把氩氦刀同时使用时。术中对消融靶区的适时监测要注意冰球之间融合层面，并尽量减少对正常组织的损伤。目前临床监测手段主要依赖于影像学提供的信息, 除B超外, 国内目前CT, MRI的适时监测尚有一定难度, 测温探针正确使用可为手术中提供适时的靶区界定信息。特别是靠近重要组织器官部位的肿瘤治疗时, 适时监测准确测温是有效治疗和防止残留的有效方法。

    3．氩氦刀消融与综合治疗相结合

    经历了几十年的传统肿瘤治疗模式之后，肿瘤微创技术促进了肿瘤临床的进步，目前手术切除、微创消融、放疗、化疗、中医药、生物治疗已经成为实体肿瘤治疗新的选择模式。氩氦刀消融已经成为微创治疗的重要技术。临床经验提示，在肿瘤综合治疗模式中，微创消融应该列入不能手术切除肿瘤患者的首先治疗方式。氩氦刀可以快速，最大限度的减低肿瘤负荷，可以为放疗、化疗、中医药、生物治疗提供疗效保证。氩氦刀治疗可以将影像学显示的实体肿瘤实施靶向灭活, 快速减轻痛苦和提高患者的生活质量。然而, 与其他局部物理治疗所面临的问题一样。氩氦冷冻治疗后对亚临床病灶及全身潜在残余癌细胞的治疗必须配合相应的全身治疗方法。目前临床上已经提出了不同的综合治疗方案, 并得到国外同行的认可。例如氩氦靶向治疗联合介入栓塞化疗治疗中晚期肝癌；氩氦靶向消融联合化疗治疗转移性肿瘤；氩氦靶向消融联合中医药及免疫疗法治疗中晚期肿瘤，已经被广泛使用。对于靠近縦隔，肝门，胆管，脊髓等部位的肿瘤，局部氩氦刀完全消融有一定困难，氩氦刀治疗后也可以联合其它局部治疗方法。与放疗结合可以极大减低放射剂量；联合药物植入和放射粒子植入可以提高疗效和减少植入粒子的剂量。氩氦刀对于控制局部肿瘤疗效确切。有效的与其它局部治疗和全身治疗技术相结合，可以改变目前综合治疗的理念，提高远期治疗效果。

    4．严格执行氩氦刀的临床规范

    氩气制冷引起细胞内冰晶形成导致细胞死亡的效应与细胞内冰晶形成的速度密切相关。细胞死亡的增加的比率与细胞内冰晶形成率密切相关。氩氦刀依据焦耳－汤姆逊定律，导致细胞死亡的冷冻率受氩气流动压力,阻力,传导及回收方式等因素的影响。 美国FDA在设备审批时，将能够导致细胞死亡所需要的氩气、氦气压力设定为工作压力。由于不同厂家拥有的技术专利不同、氩氦刀的结构设计差异较大，因而FDA批准的氩氦刀使用技术参数完全不同，消融靶区大小差异较大。例如美国endocare公司生产的Cryocare氩氦刀(2mm, 3mm,5mm)氩气工作压力为2500PSI；氦气工作压力为1000Psi。而FDA和中国国家食品药品监督管理局均批准以色列Galimed公司生产的Cryohit氩氦刀（2.4mm, 3.2mm,3.4mm），氩气和氦气工作压力均为4000Psi。目前中国生产的氩气压力为5500－6000PSI；氦气压力为1800－2000Psi。因而临床使用美国氩氦刀时氩气6000－2500PSI、氦气1800－1000Psi为有效工作压力范围，当氩气压力低于2500Psi、氦气低于1000psi时应该停止使用。而以色列氩氦刀使用时有效气体工作压力范围均为6000－4000Psi，当低于4000Psi时应停止使用。否则、虽然形成冰球，但是将难以达到治疗效果，伤害了病人的利益。

    动物试验表明，当细胞冷热温度达到一定范围后，细胞损伤程度与冷热持续时间呈正相关。氩气超低温持续治疗时间以15~20分钟为宜,手术治疗后24~48小时病理检查可以提示细胞不可逆性损伤坏死过程。由于不同组织间的含水量不同，细胞生物学特性的差异，不同器官肿瘤冷冻治疗的最佳时间有一定的差异，但原则上不能随意缩短氩气治疗时间和次数。美国氩氦刀双次冷冻组织细胞坏死的关键温度是-38℃。因此制定临床氩氦靶向治疗计划时，影像学观察的冰球形成范围应超出肿瘤边缘。治疗靶区应该包含在-38℃－-100℃以下温度范围内。临床治疗中部分医生发现冰球边缘部分治疗效果不好，容易出现残留或复发，其中一个重要的原因是治疗过程中冰球边缘没有超过肿瘤靶区边缘。临床上建议根据病人具体情况冰球边缘应该超过肿瘤靶区1厘米。当一个氩氦刀探头的消融靶区不能完全覆盖肿瘤组织时，可以根据肿瘤大小及形状，采用二或三个氩氦刀探头适形组合应用。

    美国氩氦刀靶向治疗的一个显著特点是冷冻摧毁组织细胞的彻底性，因而要避免靶向冷冻过程中的损伤，临床上需要注意冷冻靶区扩大对正常组织的损伤和快速肿瘤消融对器官功能和代谢的影响。氩氦靶向治疗中必须做到: 1.术前术中对氩氦刀进入的途径和冷冻靶区的组织解剖结构及病理生理特点必须了解清楚,对可能发生的损伤采取积极的预防,监测和处理。由于氩氦超低温冷冻对损毁细胞无选择性, 冷冻靶区选择必须准确无误, 避免不正确的操作对正常组织结构造成冷冻损伤。例如在前列腺癌氩氦刀手术治疗时要合理使用尿道保温系统；在面部皮下及软组织肿瘤治疗要注意皮肤的保护；在中心性肺癌特别是靠近纵膈部肿瘤氩氦刀治疗要注意心脏的保护，准确使用测温探针做好靶区边缘的监测。处理好超低温治疗过程和组织细胞的坏死过程对组织器官造成的影响及其引起的病理生理反应。

    七．临床展望

    美国氩氦刀靶向消融是近年来临床开展的微创治疗技术，在临床经验积累中，中国氩氦靶向治疗协作组成员作出了重要的贡献。为国际氩氦靶向治疗技术提供了20000多例临床治疗经验。在肿瘤微创治疗中探索出了实体肿瘤治疗的一种新模式。提高了实体肿瘤的治疗效果。在局部消融治疗同时，如何与传统的手术、放疗、化疗、介入栓塞治疗、中医药治疗、免疫治疗、基因治疗等多种手段相结合？在今后的临床治疗中不断的开展临床基础研究、发展和完善氩氦刀靶向治疗技术，使氩氦刀治疗在实体肿瘤治疗中发挥更有效的作用，进一步提高肿瘤治疗的远期疗效，是今后中国氩氦刀靶向治疗协作组的临床研究方向。