我爱祖国的蓝天2005-4-25

    化疗是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一，努力做到化疗方案个体化，最大限度提高化疗的效果，越来越引起临床医生的注意。解放军304医院肿瘤血液科与军事医学科学院合作开展了体外肿瘤细胞培养加三磷酸腺苷生物荧光法（ATP-TCA）和四唑盐比色法（MTT）药敏试验指导下的恶性肿瘤个体化治疗，取得了很好的治疗效果，减少了化疗的盲目性。日前，笔者就如何实现恶性肿瘤化疗个体化用药采访了304医院肿瘤血液科副主任医师朱建华博士。

    一、化疗在肿瘤治疗中占有非常重要的地位

    恶性肿瘤是严重危害人类生命和健康的常见病和多发病，是导致残疾和早死的主要疾病之一，在35~59岁年龄组中，恶性肿瘤居死因第一位。资料显示，我国恶性肿瘤年发病例数为200万，死亡约150万，并以3％的速度递增且呈年轻化趋势，居各类疾病中死亡率之最。

    据朱博士介绍，目前世界对恶性肿瘤的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗及生物免疫治疗等。在恶性肿瘤治疗的诸多手段中，化疗作为一种全身性的治疗方法，较之其他方法有可能最大程度地杀灭患者体内的肿瘤细胞，因此，化疗在恶性肿瘤治疗中占有非常重要的地位。随着医学的发展，化疗已经不再是单纯起姑息性治疗作用的手段，正在从姑息向根治过渡。

    1998年，世界卫生组织提出，使用适当，化疗在部分肿瘤（恶性滋养细胞肿瘤、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌、急性粒细胞白血病、胚胎性横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌和卵巢癌等）中已成为可以治愈肿瘤的根治性治疗手段。经辅助化疗后可能治愈的肿瘤有乳腺癌、成骨肉瘤、大肠癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤及肾母细胞瘤等。化疗在部分晚期肿瘤中起姑息性治疗作用，如延长患者生命、减轻症状和减少痛苦，如胃癌、食管癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等。

    二、影响化疗疗效发挥的因素

    朱博士说，尽管化疗在恶性肿瘤的治疗中占有非常重要的地位，但是在临床实践中，结果往往不尽如人意。其中，肿瘤细胞对化疗药物产生耐药是导致肿瘤化疗失败的常见因素，也是困扰肿瘤治疗的关键性难题。耐药问题是极为普遍的临床问题，据美国癌症协会估计，90%以上因肿瘤死亡的患者在不同程度上受到耐药影响。

    据介绍，肿瘤细胞耐药分为原发性和获得性耐药两大类。目前临床上通常的做法是，根据国际肿瘤临床试验的循证研究结果，得知不同的化疗药物对不同肿瘤的治疗敏感性不同，即每一种肿瘤有相应有效的化疗药物敏感谱，从而选择疗效最高的化疗单药或多种药物组成的联合方案进行治疗。但在临床上经常碰到这样的情况，经循证研究公认为对某种肿瘤有效的治疗方案，而对有的患者却毫无效果。如阿霉素对浸润性乳腺癌是一种具有里程碑意义的治疗药物，但仍有50%的浸润性乳腺癌病人对这种药不敏感。又如健择，对非小细胞肺癌公认的疗效明显，但也有60%以上的病人疗效并不明显。

    专家认为，这是因为肿瘤是一个异质性、多形态、分化程度不等的细胞群体。肿瘤对各种化疗药物存在着明显的个体差异。即不同的肿瘤类型或同一类型的不同病人，甚至同一病人在不同的发病阶段，对化疗的敏感性并不完全相同，治疗效果差别也很大。至今还没有一种化疗药物或几种化疗药物的联合应用，能对某一种肿瘤100%有效。为此，建立一种像细菌敏感试验一样，通过相对可靠的敏感试验方法，对不同的病人准确筛选敏感的化疗药物，并确定其剂量，真正实现临床的个体化用药，以提高化疗的靶向性，减少化疗药物的不良反应，降低细胞耐药性，成为肿瘤治疗中迫切需要解决的问题。（上）

    三、药敏试验指导下肿瘤个体化用药的临床优势

    从20世纪50年代开始，国外医学专家就尝试对肿瘤病人进行个体化研究。此后，国外相继创建了一系列体内、外预测肿瘤化疗药物敏感性的方法，但由于检测技术的落后，都没有真正应用于临床。近年来，由于分子、细胞生物学的进展，国内外学者在不断寻找简便易行、准确可靠的化疗药物敏感性检测方法。目前，已发展为体内和体外两大系列10多种药敏试验，并且逐步从动物体内实验转向体外，从昂贵、费时转向简便、快速。其中原代肿瘤细胞培养方法是至今为止最为理想的方法之一。该方法的特点是直接从患者体内获取新鲜的肿瘤组织进行首次培养，由于肿瘤细胞刚刚离体，生物学性状尚未发生大的变化，能较真实地反映整个肿瘤细胞群体的特性及不同供体的个体差异，能够比较确切地代表体内状态。

    近年来，国外多家研究机构应用该法配合三磷酸腺苷生物荧光法或四唑盐比色法，检测了多种恶性肿瘤对化疗药物的敏感性，并且已在世界多个国家组织了多中心的临床研究，有较高的临床符合率，在多种肿瘤的治疗中取得了明显的疗效。大量临床实验结果证实，该技术在乳腺癌、卵巢癌、消化道癌、黑色素瘤和神经胶质瘤等实体瘤的体外实验结果和体内药物治疗效果一致性高于80%。因此，美国全国医疗保险协会认为，该技术是一项“精确和可靠的并能指导医生选择用药的先进技术”，建议在全美进行医疗保险赔付。目前，该技术已在美国加州等6个州获医疗保险赔付。2003年，日本厚生省和保险联合会也认为该技术是一项“先进的临床医学项目”，建议该项技术在全国范围内进行医疗保险赔付。此项技术现已在5家国家级研究所获医疗保险赔付。

    四、药敏试验指导下肿瘤化疗个体化用药为病人找到新的治疗途径

    据朱博士介绍，304医院肿瘤血液科在临床治疗中也经常遇到肿瘤细胞耐药和肿瘤细胞存在异质性而影响疗效这个棘手的问题。尤其是有些病人，常规的有效药物被用遍了，仍不能控制肿瘤，这时，选择化疗药物就非常困难。从2002年开始，304医院与军事医学科学院合作开展了体外肿瘤细胞培养加三磷酸腺苷生物荧光法或四唑盐比色法药敏指导下的恶性肿瘤个体化治疗。至今已开展包括乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、大肠癌等20余例常见恶性肿瘤的检测治疗，取得了很好的治疗指导效果，减少了化疗的盲目性，为许多被认为已经无药可用的病人找到了新的治疗药物。

    一位56岁的乳腺癌患者，在双侧乳腺根治术后，又发现癌细胞在右胸壁广泛转移，并伴上腔静脉压迫综合征。之前，患者在外院接受了包括阿霉素、紫杉类、健择、去甲长春花碱酰胺、希罗达等药物化疗，这些药物都是公认的对乳腺癌具有较高疗效的化疗药，肿瘤不但没有得到有效控制，而且出现了对上述药物的继发耐药。于是，医院通过肿瘤细胞体外培养加药敏实验，发现羟基喜树碱和异环磷酰胺两种药对这位患者敏感。而且这两种药属医保用药范围，国内外尚没有发现用这两种药作乳腺癌化疗方案。他们根据药敏试验结果选择这两种药物组成化疗方案进行治疗，3个疗程后，患者胸前壁大片肿瘤明显消退，上腔静脉压迫综合症的症状消失。

    朱博士说，临床上还有些肿瘤对化疗本身就不敏感，如果这些肿瘤一旦转移，常常被认为没有其他方法可以继续治疗。他们在临床实践中发现，采用药敏试验的方法可以为这些病人找到可能敏感的化疗药物。一位45岁的女性患者患隆突样皮纤维肉瘤，伴双肺转移，最大转移灶达7厘米，已经出现呼吸困难。隆突样皮纤维肉瘤对化疗不敏感，且已经出现双肺转移，一般认为已经没有什么治疗价值。2004年7月，病人在304医院通过肺部转移病灶穿刺活检，进行肿瘤细胞体外培养加药敏试验，医生找到对其比较敏感的两种化疗药物，很快控制了患者肿瘤的生长。通过4个周期的化疗，肿瘤明显液化、坏死和缩小。（解放军304医院 张献怀）