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分子影像学洞悉世界新视角

我爱祖国的蓝天2004-12-18

  分子影像学,是医学影像学与分子生物学等学科相结合而诞生的新兴学科,是在真实、完整的人或动物体内通过图像直接显示细胞或分子水平的生理和病理过程,代表了未来医学影像学的发展方向,被美国医学会评为未来最具有发展潜力的十个医学科学前沿领域之一。前不久,哈尔滨医科大学和首都医科大学联合主办了首届中国分子影像学高级研讨会,国内数十位著名影像学专家和来自美国霍普金斯大学的学者济济一堂,就分子探针合成、血管基因治疗成像、磁共振脑功能成像、荧光分子成像等议题,以及我国分子影像学的发展策略进行了广泛而深入的讨论。

  据本次会议主办者、黑龙江省首位医学影像学博士生导师、哈医大肿瘤研究所所长申宝忠教授介绍:目前在我国,人们对分子影像学的概念还比较陌生,仅有几篇综述文章,相关研究课题还是一块有待开发的“处女地”。哈医大肿瘤医院及肿瘤研究所瞄准这一学科空白,斥资引进高新设备,率先在国内建立起医学分子影像研究中心,并将逐步发展成面向全国开放的分子影像研究站和分子影像教育培训基地。迄今为止,他们已围绕相关研究内容,承担了两项国家自然科学基金课题,一项吴阶平基金资助课题。

  尽管过去的20多年里,医学影像学的设备和技术有了显著的进步,超声、磁共振和CT等各种图像的清晰度不断提高,但在分子生物学与临床医学之间一直缺乏相互连接的桥梁。因此,1999年美国哈佛大学Weissleder等人提出了分子影像学(molecularimaging)的概念:应用影像学方法,对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性
和定量研究。

  在接受记者采访时,申宝忠教授指出:目前在肿瘤的研究中,人们所掌握的现有技术和方法均不足以在活体上揭示远隔脏器的早期微转移。传统影像学主要依赖非特异性的成像手段进行疾病的检查,如不同组织物理学特性(如组织的吸收、散射、质子密度等)的不同,或者从生理学角度(如血流速度的变化)来鉴定疾病,不能显示具体分子的改变和疾病的关系。因此,只有当机体发生明显的病理或解剖结构的改变时才能发现异常。尽管图像分辨率不断提高,此时发现疾病,已错过了治疗的最佳时机。然而,在特异的分子探针的帮助下,分子影像不仅可以提高临床诊治疾病的水平,更重要的是有望在分子水平发现疾病,真正达到早期诊断,因此,分子影像学的巨大潜力和不断发展将对现代和未来医学模式产生革命性的影响。

  提及分子影像学的优势,申宝忠教授概括说,其一,分子影像技术可将基因表达、生物信号传递等复杂的过程变成直观的图像,使人们能更好地在分子水平上理解疾病的发生机制及特征;其二,能够发现疾病早期的分子变异及病理改变过程;其三,可在活体上早期、连续观察药物或基因治疗的机理和效果。

  分子影像学融合了分子生物化学、数据处理、纳米技术、图像处理等技术。因其具有高特异性、高灵敏度和超高图像分辨率,因此若进入临床应用,则能够真正为临床诊断提供定性、定位、定量的资料。目前,分子影像学研究还处于起步阶段,但已经在动物模型、基因治疗、药物筛选和肿瘤检测等方面的研究中取得了令人瞩目的成绩。对肿瘤的研究是分子影像学研究的热点,如果在肿瘤的早期,甚至在肿瘤形成之前将其发现,这将引发肿瘤诊断、肿瘤治疗的深刻变革。

  国际上以美国哈佛大学为首的一些著名大学和研究机构都相继成立了分子影像研究中心,旨在占领这一新的生命科学研究领域。2004年,哈尔滨医科大学分子影像研究中心正式成立。在成立之前他们就已经投入到该领域的研究当中,早期的工作主要集中在肿瘤分子成像动物模型的建立,目前的工作重点是肿瘤特异标记物的筛查和成像,以及抗肿瘤新药的研发。

  提及分子影像学未来的发展,申宝忠教授预见道:今天分子影像学研究的成果,在未来5~10年会对生命科学的各个领域产生直接影响,有助于从分子水平对疾病机制及其特征更好的理解和早期监测,同时还可实现对治疗反应的认识和评估。如对肿瘤,能用更特异的参数来提高其诊断的准确性和可靠性,而且在肿瘤患者出现临床症状前即可从分子水平上确定有无癌症。分子影像和基因治疗等新的手段结合,可在分子水平对疗效进行监控和评判,并对体内药物的运输和新药的使用做出更好的筛选。

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  分子影像学的相关技术要求

    光学、磁共振和核素成像是分子成像的三种主要成像技术。

  光学成像方法较多,主要有弥散光学成像、多光子成像、活体显微镜成像、近红外线荧光成像及表面共聚焦成像等。光学成像较突出的优点有:非离子低能量辐射;高敏感性;可进行连续、实时监测;无创性;价格相对较低。尽管光学成像技术种类繁多,但以近红外线荧光成像技术的研究最为注目。应用近红外荧光探针在活体进行的肿瘤组织中蛋白酶表达水平的研究表明,肿瘤的恶性程度和预后与组织蛋白酶表达水平高度相关,进而实现了从分子水平来预测肿瘤侵袭性的高低的设想。以绿色荧光蛋白、虫荧光素酶为标志基因的基因表达显像研究也是重要的光学成像方式,可以用于微小肿瘤病灶的发现以及新药的筛选等。但光学成像技术的穿透力有限,为数毫米到数厘米,目前仅用于小动物模型的研究。

  磁共振(MR)分子影像学的优势在于它的高分辨率(已达到μm级),同时可获得解剖及生理信息。这些正是核医学、光学成像的弱点。但是MR分子影像学也有其弱点,它的敏感性较低(微克分子水平),与核医学成像技术的纳克分子水平相比,低几个数量级。传统的MR是以物理、生理特性作为成像对比的依据。分子水平的MR成像是建立在上述传统成像技术基础上,以特殊分子作为成像依据,其根本宗旨是将非特异性物理成像转为特异性分子成像,因而其评价疾病的指标更完善,更具特异性。MR分子影像学成像,可在活体完整的微循环下研究病理机制,在基因治疗后表型改变前,评价基因治疗的早期效能,并可提供三维信息,较传统的组织学检查更立体、快速。概括起来,MR在分子影像学的应用主要包括基因表达与基因治疗成像、分子水平定量评价肿瘤血管生成、显微成像、活体细胞及分子水平评价功能性改变等方面。

  核医学分子影像学,主要是利用微PET(正电子发射断层扫描仪)进行的分子影像学技术,它在目前的分子影像学研究中占据着极其重要的地位。最先开始的分子影像学研究就是用PET完成的,如今用微PET进行的单纯胞疹病毒胸苷激酶的分子影像学技术已应用于临床试验中。PET按照放射性分布的绝对量进行连续性扫描,根据动力学原理和图像数据,可对活体组织中的生理生化过程作出定量分析,如血流量、能量代谢、蛋白质合成、脂肪酸代谢、神经递质合成速度、受体密度及其与配体结合的选择性和动力学等。在药理学研究中则可以测试药物对上述生理生化过程的影响。用正电子发射体直接标记药物,观察其在活体中的分布和代谢,或测量生理性刺激及病理学过程中药物分布与代谢的变化,从而对药物剂量、作用部位、可能发生的毒副作用等做出前瞻性判断。还可以判断其代谢反应的类型及产物,观察药物与其他药物的相互作用、药物与营养物质的相互作用、药物与受体的作用、药物与酶的相互作用等。

  此外,超声分子影像学是近几年超声医学在分子影像学方面的研究热点。它是利用超声微泡造影剂介导来发现疾病早期在细胞和分子水平的变化,有利于人们更早、更准确地诊断疾病。通过此种方式也可以在患病早期进行基因治疗、药物治疗等,以期在根本上治愈疾病。

  要在活体中使特定的分子成像,除了要有上述高分辨率、敏感、快速的成像技术,还要满足如下几个基本条件:1.具有高亲和力的分子探针。分子探针和经典的造影剂的原理类似,它的一端联有能够和生物体内特异靶点结合的分子结构(如肽类、酶的底物、配体等),另一端是报告分子(可以是报告基因,也可以是荧光染料,或者放射性标记物),分子探针产生的信号则由图像采集系统收集、处理。2.分子探针能够克服各种生理屏障,包括血管壁、细胞间隙、细胞膜、血脑屏障等,这是分子成像的一大难点。3.生物信号放大系统。由于分子探针在体内的浓度非常低,所以需要通过化学或生物的方法使信号放大。这可以通过提高靶点结构的浓度等方法实现。 

来源:健康报