编者的话：美国财富杂志3月22日发表一位癌症患者经过长时间调研后发表的文章，披露了美国癌症研究领域存在的诸多问题，并提出了相应的解决方案。

　　这些问题值得我国学术界及政府管理部门关注。由于原文太长，本报篇幅有限，今天只能刊登摘译的上半部分，下半部分将在下一期特别关注上发表。

　　Avastin、Erbitux、Gleevec…，当美国食品药物管理局一改多年常规，加速批准抗癌新药以来，已经有一连串的抗癌新药上市。看起来，人类正在抗癌大战中赢得胜利。然而事实并非如此。

　　毫无感恩之意的问题

　　奇怪的是当年那股怪味我仍然记忆犹新。那是在1978年，我刚过15岁生日不久。我悄悄潜入我哥哥的卧室，那靠墙顶到天花板的书架上放着我们家最笨重的书籍：24卷大英百科全书。红褐色的书脊上覆盖了一层土，打开书，一股怪味扑鼻而来，就像是发霉的旧枕头抹上了一层薄荷。我小心翼翼地打开有何杰金氏病的那一卷，厚重的书放在我的膝盖上，就像是一部圣经。阅读那几段关于何杰金氏病的文字要花很长时间。那些有关“淋巴系统”、“肉芽肿”、伽马射线的叙述显得很神秘，就像是何杰金氏病一样令人费解。大夫刚刚告诉我，我得了这种病，像是科幻电影里发生的事情。不过书上最后那一句话我能彻底理解：75%%的何杰金氏病患者会在5年内死去。

　　结果我很幸运，没有死去。虽然癌细胞已经从我的脖子扩散到肺以及脾，医生动手切除了我的脾脏，化疗、放疗使我的头发几乎脱光，但是我很幸运地参与了全国癌症研究院的临床试验，那是试验一种疗法，四种有毒化学药物联合使用，名为MOPP，再加上放疗，所有的医疗费由纳税人负担。我总算活下来了。在有了这样一番经历以后，我要提出的问题听起来毫无感恩之意：为什么我们在抗癌大战中进展甚微？

　　提出这样的问题也许令人吃惊。我们不是在抗癌领域不断取得进展吗？最新见诸报端的抗癌新药如Gleevec、Herceptin、Iressa、Erbitux，还有刚刚批准的Avastin，征服癌症的前景似乎近在眼前。

　　可是事实并非如此。期望及乐观，这是癌症病人抗癌的必备要素。然而这种期望及乐观掩盖了非常现实的一系列问题：癌症是非常复杂的疾病，病因不明，要征服癌症极其困难。从1971年颁布国家癌症条例开始抗癌大战以来，一方面我们已经取得相当多的成果，另一方面距离抗癌大战的胜利仍然非常遥远。迄今为止，看起来，我们像是正在输掉这场战争。

　　严酷的统计数字

　　我们还是来统计一下战场上的牺牲者吧。2004年，将有563700位美国人死于癌症，未来14个月里死于癌症的美国人人数将超过美国历史上死于战争人数的总和。尽管过去30年中，研究及医疗领域的工作大大加强了，相关经费投入也大幅上升，然而每年因癌症死亡人数却上升了73%%，这一上升速度是美国人口增长速度的1.5倍。

　　在未来10年中，癌症将取代心脏病成为美国人的头号杀手，这是美国国家癌症研究院及疾病控制中心的预测。对于75岁以下的美国人，癌症已经是头号杀手。在45-64岁的人群中，癌症致死人数超过后三大死因(心脏病、意外事故及中风)致死人数的总和；在幼儿到30岁的年龄段，癌症也是第一大杀手。

　　研究人员指出，人类的平均寿命延长，随着年龄的增长，癌症发病率也增长，所以如果仅以原始数据来评判抗癌的进展，不太公平。在测算癌症致死率时，研究人员对不同时代同一年龄段的人群进行比较，以对统计结果进行修正。就算是采用这样的分析方法，现在死于癌症的美国人占美国人口的比例与上一世纪七十年代甚至上一世纪五十年代大体相同。如果把癌症与另两大杀手心脏病、脑血管意外相比，结果更令人震惊：同样采用年龄因素修正法进行统计，心脏病致死人数占美国人口比例同期下降了59%%，中风致死人数占美国人口比例50年来下降了69%%。

　　研究人员还认为，癌症病人的生存期比过去延长了。这方面的统计更令人失望：癌症病人生存期的延长是以月而不是年计算的。少数治愈率或是患者生存期得到大幅提高的癌症往往发病率不高，如何杰金氏病及白血病等。33年前，从癌症确诊以后存活5年及5年以上的美国人占美国癌症患者总数的50%%，现在这一数字仅提高到63%%。

　　在这小幅增长中，能够归功于国家癌症研究院的实验室或是大型癌症研究中心发现的那些新型抗癌化合物的部分少而又少，而这些实验室及研究中心是大笔公共经费的主要去处。相反，人们行为的简单变化如戒烟有效地减少了肺癌的发病率；更重要的是，利用乳房自检及乳房造影术，检测前列腺癌的PSA测试法以及其它检测手段，我们能够早期发现癌症。RuthEtzioni是西雅图FredHutchinson癌症研究中心的生物统计学家，他指出，如果把4大癌症(肺癌、肠癌、乳腺癌及前列腺癌)按照患者确诊癌症时的不同阶段细分(即医学上根据癌细胞是否扩散或扩散程度分为4期)，那么33年来存活5年的中晚期癌症转移患者在癌症患者总数的比例几乎没有变化。(见附图)

　　另一方面是新的癌症患者不断出现。在上一世纪七十年代抗癌大战开始以来，癌症患者人数不断上升，只有九十年代中期有所下降。今年又将有140万美国人同他们的医生进行那番令人胆战心惊的谈话并加入癌症患者的队伍。每两位男士中有一位、每三位女士中有一位在一生中会罹患癌症。有一位研究人员总结说：“这就像是每天都发生一次世贸大厦坍塌事件。”

　　问题产生了：为什么我们没有在这场持续数十年的抗癌大战中获胜？我们现在做什么才能扭转这种被动局面？

　　抗癌大战就像希腊悲剧

　　在三个月的采访中，我奔波于休斯顿、波士顿、纽约、华盛顿以及其它癌症研究机构集中的地区，采访了数十位在一流癌症医院工作的研究人员、医生、流行病学家，在制药公司及癌症研究中心工作的药理学家、生物学家、遗传学家，食品药物管理局、国家癌症研究院、国家卫生研究院的官员，还有资金筹集人、癌症患者、社会活动家等等。我向他们提出上述问题。我得到的大多数回答都是对现在取得的进展表示乐观，大家认为，严酷的统计数字掩盖了我们已经获得大量知识的真相，而这些知识宝藏将引导我们在未来找到针对癌症的有效疗法，癌症是我们对100余种疾病的总称。大多数人认为，尽管他们经常对研究方式产生疑虑，但是感觉走的路还是对的。

　　如果把所有这些专家提供的证词综合起来，实际上可以描绘出一种有问题的“癌症文化”，就是一种集团思维方式，在这种思维方式驱动之下，成千上万的医生及科学家都为寻求癌症治疗的点滴改进而奋斗，却不是追求真正的突破；这种思维方式导致各自为战，重复研究，而不是合作；这种思维方式把学术成果及论文发表放在至高无上的位置。

　　从基础研究到临床的每一步，研究者都依赖那些预测成功率非常低的模型，结果是数百种药物投入试验，有许多药物获得FDA的批准，而实际上那些药物“经过验证”的药效同癌症治疗基本不相关。英特尔公司主席葛洛夫是一位前列腺癌患者，他多年来作为几家癌症咨询团体的成员，一直设法改变这种“癌症文化”。他的结论是：“这就像希腊悲剧，每个人就他自身而言都做得尽善尽美，每个人从他一生而言所作所为无懈可击，然而总体却不成功。”

　　不幸的是，悲剧这个词对于癌症文化太贴切了。英雄们徒劳地同比他们强大得多的势力搏斗，导致不必要的死亡及毁灭。不过与希腊悲剧不同，希腊悲剧是命运注定结局，而抗癌大战却不是非要如此进行，而且它不应该继续这种悲剧方式。

　　癌症杀手擅长变异

　　1939年9月，德国战车开进波兰，第二次世界大战开始了。此时核裂变这一新词只有8个月的生命。物理学家玻尔在乔治华盛顿大学的一次理论物理学术会议上首次发布了他的这一发现。三年以后，基于核裂变原理开发原子弹的曼哈顿计划开始运行。又过了三年，1945年8月6日，一颗名为小男孩的原子弹在日本广岛上空爆炸。

　　美国航空航天局是1958年10月1日成立的。11年以后，两位美国人登上月球。绘制人类基因图谱的研究也就进行了18年，最早是科学家们在加州SantaCruz召开的一次小型学术会议上提出这一想法的。就算是追溯到Watson与Crick破解DNA结构的年代，也就是半个世纪。

　　从事癌症研究的科研人员不愿意做这样的比较。许多癌症研究人员认为，癌症研究不同于曼哈顿计划、火箭科学甚至遗传学研究，很难人为设定目标。

　　可以肯定的是，癌症的挑战同上述那些大科学计划完全不同。原因是癌症杀手太擅长变化了。费得勒是休斯顿M.D.Anderson癌症中心癌生物学部的主任，他指出：癌细胞的特点就是其遗传学不稳定性。癌细胞的DNA不同于正常细胞的DNA，正常细胞分裂时，其遗传信息被完美无缺地复制到下一代细胞；而癌细胞分裂时，复制到后代的遗传信息却会改变，而且遗传信息的细微变化会导致癌细胞行为的显著变化。结果就是当人们认为某种癌细胞是同一种细胞的时候，实际上这种癌细胞已经分化出难以计数的不同细胞，构成一个癌细胞大家族，这些癌细胞各有各的特点，诡诈无比。费得勒说：“癌细胞的这种非一致性是最主要的障碍，它阻碍人们找到针对癌症的简易疗法。”

　　纽约市MemorialSloan-Kettering癌症中心的主任瓦穆斯(HaroldVarmus)也赞同这一观点。瓦穆斯因发现第一种致癌基因而分享了1976年的诺贝尔医学奖，他的研究成果为基因变异导致癌症的理论奠定基础。他在克林顿政府期间出任国家卫生研究院院长，任职期间癌症研究经费大幅增长。他说：“这是一组非常难解的问题。我们回头看总是觉得时间很短。30年间，人类从几乎对癌症成因全然无知到积累了大量知识。”

　　然而知识的积累是付出了巨大代价的。不同的观点主要是针对代价：我们为获得这些知识付出的代价是否过于高昂？

　　尼克松总统在1971年国情咨文中用了大约100个词建议开展深入的研究以寻找治疗癌症的方法。他当时并没有用“战争”这个字眼。在尼克松国情咨文到12月签署国家癌症条例(theNationalCancerAct)这段时间里，两派关于是要“创造性研究”还是“组织研究”争论甚嚣尘上，核心问题是组织癌症研究的国家机构究竟应当拥有多大权力。作为争论的一方，医学学术组织、医学院校以及当时的三大癌症医院(上面提到的MemorialSloan-Kettering，M.D.Anderson，及布法罗的RoswellPark)结成广泛同盟，他们乐于接受来自联邦政府的资助，但不愿接受政府的指导甚至哪怕是松散的协调。

　　争论的另一方是被公认为癌症研究教父的波士顿医生西德尼.法伯(SidneyFarber)，他认为应当开展大规模、有组织的研究。他当时说：“我们不能等待对癌症的透彻理解，今年将有325000美国人死于癌症，他们不能等待；我们没有必要为了在癌症治疗方面取得巨大进展而追求在基础研究领域对所有问题都获得圆满的答案。在人类医学史上有很多案例，人们往往在获得成功疗法以后几年、几十年甚至几个世纪才理解治疗机制，比如牛痘、洋地黄、阿司匹林都是如此。”

　　可是他在这场争论中失败了。

　　追求知识成为终极目标

　　今天癌症研究已经细分为许多专业领域，精确计算政府从1971年至今在癌症研究领域投入的经费几乎已经不可能。不过从国家癌症研究院以及其上级单位国家卫生研究院每年得到的经费以及大制药企业投入的研发费用、私人捐助等等，仍然可以估算出总的投入。从1971年以来，投入癌症研究的总经费大约是2000亿美元，通货膨胀因素已经扣除。

　　毫无疑问，投入的庞大经费已经换来了大量的知识。科学家们已经了解(或是他们认为已经了解)健康细胞成长、分裂、凋亡的几乎所有生物化学步骤，以及指导这些过程的基因。他们还了解这些由基因启动的过程在癌细胞里是如何变得乱七八糟的。

　　根据国家癌症研究的在线数据库PubMed，癌症研究领域的研究论文已经有156万篇!这些论文发表在数百种学术期刊。许多论文还在每年召开的各种国际学术交流活动中发布。

　　不过，一些重要的东西失落了。追求知识本身成了终极目标，而不是成为追求真正的终极目标的手段。研究领域变得越来越窄，以至于那些试图系统地看待癌症、试图从总体把握癌症或是试图用全新方法研究癌症的科学家们反而得不到研究资助。

　　举例来说，国家癌症研究院的主要资助机制被称为RO1，2003年获得该项资助的项目得到的经费平均是338000美元。要获得该项资助相当容易，每3项申请中就有一项获得资助。不过这笔款项大多用来资助那些专注于癌细胞或其它组织中某个特定遗传或是分子机制的项目。研究领域越窄越容易获得资助。M.D.安得森癌症医院负责科研管理的副院长里沃纳德评论说：“这种激励机制同目标不匹配，如果目标是癌症治疗，那么就不应当资助那些难以发表有影响论文的小课题。”他的观点代表了相当一部分人。

　　伊萨是里沃纳德的同事。他说得更明白：“如果你把某个基因做了细微改变，发现在实验小鼠身上的癌瘤发生较大变化，于是你在科学或是自然周刊这样最出名的学术期刊上发表相关论文，你有名了，资助就来了。你去看那些论文，80%%是以小鼠、果蝇或是蛆虫作为实验对象。那么什么时候那里才会有人类癌症的论文呢？”

　　事实确实如此。对PubMed在线数据库的检索表明，有150855篇论文是以老鼠为实验对象的。猜一猜有多少小鼠论文是真正对癌症治疗有影响的？非常非常少。实际上，如果你试图理解抗癌大战是如何走错方向的，那么实验小鼠是一个非常好的起点。

　　小鼠模型的误区

　　不同的生物物种之间是有关联的。这种关联突出体现在DNA里。人类基因组分享了地球上生命的许多神奇的基因密码。一种小鼠基因也许同一种人类基因非常相似。正因如此，对癌症研究而言，这里同时存在着诱惑与挫折。

　　特定基因变异会导致细胞增生，增生失去控制，蔓延到其它本不该有这种细胞的组织，并且拒绝在适当的时候凋亡，这就是癌症。所以研究首先就是要弄清楚基因变异的分子机制，其次，寻找药物以阻断这种机制。

　　兰德是有“核苷酸王子”美名的科学家，他勾画癌症治疗的生物学途径就像是他指点你去附近的星巴克咖啡馆一样容易。“这里只有3万个基因，这些基因的作用是有限的，癌症形成机制的种类也是有限的，可能一共有100种癌症形成机制，100种就是100种。”

　　他接着解释，我们需要协调合作，通过寻找小鼠的致癌基因，并分离这些成癌机制，试验能够杀死变异细胞的药物，最终发现癌细胞的致命弱点。合理的癌症治疗方法就是发现癌细胞每一种新变异的致命弱点。

　　这一方法的原理是对的。但是这一方法自身也许同样存在致命弱点。小鼠的某个基因也许同某个人类基因相似，但是其它基因同人类基因相比也许差别很大。

　　这一事实大概被许多采用小鼠模型的研究人员忽略了。麻省理工学院生物学教授温伯格曾因发现人类第一个致癌基因及第一个人类抑癌基因而获得国家科学奖。他指出：“人类癌症研究一个最常用的方法是把人类癌细胞放在培养皿培养，然后移植到实验小鼠身上，这是一种免疫机制被抑制的实验小鼠，使肿瘤生长，然后对异种移植肿瘤试用各种药物，其中可能有能够治疗人类癌症的药物。这被称为临床前模型。”

　　温伯格解释说：“实际上十多年甚至二十多年来，大家都知道，对于预测药物在实际人类癌症治疗的作用，这种人类癌症临床前模型的预测效果非常差。”换句通俗的话就是：能治小鼠身上异种移植癌的药物，大多治不了实际癌症患者的癌。

　　温伯格的结论很明确：“这是癌症研究长期面临的一个基本问题。从治疗角度看，人类癌症的临床前期模型已经臭名昭著。”

　　为什么会发生这种情况？原因还是前面所说，癌症擅长变异，在培养及异种移植过程中，癌细胞早已变异。比如你采集某位病人的肺癌细胞，培养以后异种移植，你就获得了一个肺癌的临床前期模型。实际上这一模型已经不再是原始肺癌模型，因为人类肺癌已经有上百种变异。

　　可是99%%的研究人员仍然在使用这种癌临床前期模型。这是为什么？基因技术公司(Genentech)的一位研究人员VishvaDixit一言道破原因：这一方法简单易行。如果药物作用有效，肉眼就能看出移植肿瘤在缩小。制药公司内部对这一问题都有共识，但是迄今没有采取措施去纠正。按照温伯格的说法，大量的经费因为这一临床前期模型而被浪费。

　　更令人沮丧的是大量可能对人类癌症有效的药物因为这种临床前期模型而被淘汰。对小鼠身上移植肿瘤有效的药物对人类实际癌症大多无效，那么反过来，对小鼠移植肿瘤无效的药物就可能对人类癌症有效。而由于药物筛选判别标准是小鼠模型，所以对小鼠无效的药物首先被淘汰。

　　既然所有人都清楚问题所在，那么为什么没有采取改进措施？

　　理由也很简单。温伯格说，第一，现在没有能够替代可怜的小鼠的模型；第二，问题出在管理部门，美国食品药物管理局已经形成一种惯性，这种小鼠模型已经成为判别药物疗效的黄金标准。(克里夫顿·利夫 胡永生摘译)（待续）