寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着人们在分子生物学等高科技领域的长足进步，新型的抗肿瘤药物不断涌现。中国医学科学院药物研究所肿瘤药理室陈晓光教授向记者阐述了抗肿瘤药物的研究策略和趋势。

　　策略从发病机制研发新药

　　陈晓光说，传统上筛找出来的抗肿瘤药物一般是细胞毒药物，不具有选择性，现在人们更注重从肿瘤发病机制本身出发，研究抗肿瘤药物。这些机制包括：①癌基因和抑癌基因。②生长因子及其受体。③蛋白激酶及信号转导通路。5Ras基因及法尼基蛋白转移酶。⑤端粒及端粒酶。⑥DNA拓扑异构酶和微管蛋白。研究人员将以上各项作为抗肿瘤药物新的靶点，而这些靶点与肿瘤细胞的分化以及肿瘤的转移、血管形成、细胞程序性死亡等密切相关。

　　在谈及抗肿瘤药物筛选的特点和趋势时，陈晓光指出，目前研究者致力于寻找以下一些药物：①具有高选择性的细胞毒药物。②癌化学预防药。③实体肿瘤的分化诱导剂。5细胞凋亡诱导剂。⑤信号传导阻滞剂。⑥放化疗保护剂。

　　陈晓光还具体介绍了一些抗肿瘤药物新的靶点。

　　1.法尼基蛋白转移酶(FTase)及其抑制剂(FTI)。近年来，许多学者对Ras癌基因及其所编码Ras蛋白的进行了深入研究。Ras癌基因点突变经常发生在许多人体实体肿瘤中，如30%-40%的甲状腺癌、超过50%的结肠癌和超过90%的胰腺癌，这表明了Ras在细胞信号传递和人体肿瘤发病过程中的重要性。胞浆中的Ras蛋白没有转化细胞的活性,需最终定位在细胞膜内侧面，才能被活化。这一过程需要FTase对Ras蛋白进行修饰，即切掉Ras蛋白尾端的4个氨基酸组成的CAAX结构，加上15个氨基酸组成的法尼基基团(异戊二烯基)。由此人们想到抑制FTase，就可抑制Ras蛋白的活化，从而抑制肿瘤的生长。目前临床上已出现了一些FTI。不过人们发现FTI需与其他药物联合使用，而不能单独做一线抗肿瘤药。FTI可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂，并与其他抗癌药物有协同作用。低毒副作用是FTI的一大优点。

　　2.生长因子受体。针对生长因子受体的抑制剂目前多被研发以抗肿瘤。生长因子受体本身具有酪氨酸激酶的活性，目前可分为几大类：①表皮生长因子受体家族，以表皮生长因子受体(EGFR)为代表，还包括HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤。有关EGFR的研究比较多，据统计人类肿瘤细胞表面EGFR过度表达的发生率在非小细胞肺癌为40～80%、头颈部癌为80～100%、前列腺癌为40～80%、乳腺癌为14～91%、胃癌为33～74%、卵巢癌为35～70%。目前EGFR抑制剂主要分两类，即小分子化合物和特异性抗体。②胰岛素受体家族：包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、胰岛素相关受体(IRR),血液细胞肿瘤中此类受体高表达。③血小板衍生的生长因子受体家族：包括PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，在脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达。5成纤维细胞生长因子受体家族：包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用。⑤血管内皮细胞生长因子受体：如VEGFR，血管生成的重要的正性调控因子。

　　3.环氧合酶-2(COX-2)。与结肠癌关系比较密切。环氧合酶分1型和2型，COX-1为人体内固有酶，机体各组织均能表达，在许多正常生理过程中发挥作用；COX-2为诱导型，只在炎症和肿瘤时高表达。

　　4.PPARγ。过氧化物酶增殖体激活的核受体(PPAR)于90年代初被发现，它具药理学意义的亚型有三个，其中与肿瘤关系最密切的亚型是PPARγ。PPAR在与维甲酸类的核受体(RXR)形成二聚体后才能发挥作用。目前发现PPARγ与和脂类代谢有关的肿瘤，如结肠癌、乳腺癌、脂肪瘤关系密切，PPARγ被激活后有助于抑制肿瘤的生长。

　　PPARγ在正常结肠细胞、高分化及低分化肠癌细胞中均高表达，人自发性结肠癌中存在着PPARγ突变。在体外，PPARγ选择性配体可抑制人结肠癌细胞的增殖，诱导其分化；在体内，裸鼠模型中曲格列酮(PPARγ激动剂)可使肿瘤体积缩小50%。

　　PPARγ激动剂在体外可促使脂肪瘤细胞分化，使细胞停滞在G1期。匹格列酮(也是PPARγ激动剂)使进展期脂肪瘤患者的脂肪细胞发生终末分化，肿瘤细胞中大量脂质堆积，Ki-67显著降低。

　　PPARγ激动剂在体外可抑制乳腺癌细胞的生长，使细胞形态和基因表达呈现分化状态；在裸鼠模型的体内可抑制MCF-7的生长，使MDA-MB-231发生不可逆的凋亡。在NMU诱导的大鼠乳腺癌模型，GW7845可明显缩小肿瘤体积、降低肿瘤发生率、减少平均荷瘤数。

　　PPARγ激动剂抗肿瘤作用机制是：①降低凋亡抑制因子NF-κB的活性；②减少凋亡抑制基因的c-myc的表达；③调控与细胞迁移有关的因子(E-粘连蛋白、桥粒芯糖蛋白、p27、β-连环蛋白)的表达；5调节促血管生长因子VEGF的表达。

　　PPARγ被激活后，可以①抑制COX-2表达，减少PGs的生物合成；②NSAIDS可作为PPARγ配体发挥作用；③PPARγ激动剂可以抑制COX-2表达。PPARγ激动剂与全反式维甲酸(ATRA)联合用药时，在体外可以发挥不可逆性生长抑制作用，促使肿瘤细胞凋亡；在体内可诱导肿瘤永久性凋亡及瘤体纤维化，并且无毒副作用。

　　目前曲格列酮已进行II期临床试验，用于乳腺癌和前列腺癌的治疗。LY293111是一种LTB4受体拮抗剂、5-脂氧酶抑制剂和PPARγ激动剂，对非小细胞肺癌和胰腺癌有较强的抑制作用，已完成I期临床试验。

　　趋势寻找新的分子及生物靶点

　　陈晓光指出，有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞的基本生理病理过程调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控，信号传递通路的阻断，细胞凋亡，端粒酶的稳定性，血管生成以及胞外基质的相互作用等。研究者都将注意力转向肿瘤的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点。如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂、化疗与放疗保护剂的寻找。

　　1.细胞凋亡诱导剂。细胞凋亡是在基因调控下发生的细胞自杀行为。传统上大家最认可的细胞凋亡活化基因是p53。烷化剂、蒽环类、抗代谢类、VP-16和紫杉醇等均通过此途径诱导细胞凋亡。但依赖p53诱导的细胞凋亡仅占总体的50%左右，还存在一些其他途径，比如现在人们研究比较多的凋亡抑制基因Bcl-2。Bcl-2在85%滤泡状、20%弥漫性B细胞淋巴瘤中高表达，在乳腺癌、肝癌、膀胱癌、胶质瘤等亦高表达。此外，Bcl-2高表达明显增加肿瘤细胞对化疗药物如氮芥、喜树碱类、VP-16、卡铂、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿霉素和环磷酰胺等的耐受性。Bcl-2的抑制剂有助于肿瘤细胞的凋亡并克服肿瘤的耐药。

　　2.信号传导阻滞剂。目前，研究肿瘤细胞传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，逐渐成为热点。目前已经确立的信号传导通路主要有酪氨酸激酶受体通路、G蛋白连接受体通路、TGF-茁通路、TNF通路、Wnt通路、Integrin传导通路、Hedgehog传导通路等。信号传导异常可在肿瘤细胞引起增殖失控、凋亡受阻、侵袭与转移等。

　　3.血管生成抑制剂。实验证实，肿瘤细胞随血液运行形成转移灶以后，如果局部无血管生成，则此转移灶生长缓慢；而一旦形成新生血管，则转移灶生长迅速。血管生成抑制剂在抗肿瘤药物的研究方面很有价值，成为又一热点。

　　4.放化疗保护剂。一些放化疗治疗是通过诱导p53基因依赖性的细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用的，但在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，也诱导一些p53基因高表达的正常组织细胞凋亡。所以，针对p53基因缺损的肿瘤，采用p53基因依赖性的细胞凋亡诱导剂，同时应用p53抑制剂，可以在杀伤肿瘤细胞的同时，保护正常组织免遭损害。