(一)治疗
1.大肠癌的外科治疗
(1)术前准备:
①术前全面检查:了解病史及家族史,有无心、肺、肝、肾等脏器病变。常规行心电图、胸片及肝肾功能检查。对合并呼吸道病变者,除行肺功能检查外;还须行动脉血气分析。术前应纠正贫血,高血压者需口服降压药物控制血压。65岁以上高龄病人更须术前充分准备,复旦大学附属肿瘤医院的资料显示,其术前合并症可达66%,故更应考虑高龄患者的手术风险。
②结肠镜检查:如果患者没有出现明显的因大肠癌所致的梗阻症状,术前宜行肠镜作全结肠检查,其目的除了对已发现的大肠癌作病理活检以明确诊断外,最主要的是对其余大肠也作仔细的检查,以免遗漏同时存在的多处原发大肠癌及同时存在的腺瘤,以便手术时一并解决。
③病理检查:合理正确评价术前获取的病理检查结果,尤其在低位直肠癌保肛治疗中更须注意。由于术前肠镜钳取活检比较表浅,不能准确反映整个病灶的浸润深度,故不能以此作为判断肿瘤浸润的程度。根据复旦大学附属肿瘤医院对148例腺瘤癌变病例的统计,发现局限于黏膜层、黏膜肌层、黏膜下层者仅27例(占18.8%),因此腺瘤癌变不等于早期癌。同样如果病变确系局限于黏膜层的早期癌,也不应行过度手术,因此须掌握这两类不同状况。
④糖尿病的控制及处理:由于大肠癌患者糖尿病高发,而高血糖可造成术后并发症的增多、手术危险性的上升,因此术前糖尿病的检查十分重要。但是如果单纯作空腹血糖检查,则将有40%合并糖尿病的病人漏诊。为免除糖耐量试验的不便,可采用术前常规做进餐100g大米或面食(或葡萄糖)后2h的血浆血糖测定,如≥8.3
mmol/L,再进一步行糖耐量试验(OGTT),如此其中近一半的患者可发现合并糖尿病。对这些合并糖尿病的大肠癌患者,术前要求空腹血糖控制在7.25~8.34
mmol/L,可采用口服降糖药或餐前皮下胰岛素注射等方法来控制血糖。但在术前行肠道准备的时候,因进食量减少,降糖药应减量或停用,以免发生低血糖意外。
⑤肠道准备:大肠癌术前应清洁肠道,以尽可能地减少肠腔内的细菌,从而减少手术时污染造成感染的机会。以往的肠道准备方法往往历时3~5天,期间病人只能进流质,又要服泻药,术前1~2天还应清洁灌肠因此常使病人术前持续数天摄入热量不足而处于负氮平衡。反复地灌肠与腹泻不仅影响休息,而且灌肠时肠腔内压力升高,肠管强烈收缩还可能造成癌细胞进入血流而致血道播散,因此是不可取的。复旦大学附属肿瘤医院根据经验及病人全身状况采用两种不同的肠道准备方法。
A.对有心、肝、肾功能不全者,以及高龄、体弱、有严重糖尿病、不完全性肠梗阻的病人采用术前2天流质,术前1天只进食糖水、盐水及清水,并予适量补液,同时术前2天予50%硫酸镁30ml,2次/d,口服,灭滴灵0.4g,4次/d,口服。近年来也常用
杜秘克来代替硫酸镁口服。
B.对多数无特殊状况者采用全肠道灌洗。
全肠道灌洗的方法是:病人饮食并不加限翩,术前晨8时及中午改进流质,于下午3时起先口服10%甘露醇500ml,约1h后病人开始排便。排便后,再服用氯化钠6g、碳酸氢钠2.5g、氯化钾0.75g加1000ml温开水中的混合液,1h后再重复服用上述混合液,直至病人肛门排出清净无粪质液体为止。全肠道灌洗一般需3h左右,共需服用灌洗液约3000ml。灌洗前后及次晨均须测量病员的体重,以了解病人有无脱水或水、钠潴留。如灌洗后体重减轻1kg则须补液以纠正脱水,体重增加大于1kg则须给予速尿20mg肌内注射以免组织水肿等。当晚饮食仅服含糖、盐的清流质即可。轻度糖尿病病人也可采用全肠道灌洗。
⑥手术前放疗:这个问题至今仍有争论。但术前应用氟尿嘧啶保留灌肠及术前放射治疗可增加手术切除率,复旦大学附属肿瘤医院资料显示可提高25%的手术切除率。目前对于进展性直肠癌,局部癌肿侵及附近组织,如直肠旁、直肠前组织、盆腔淋巴结、膀胱、尿道等,以及手术切除困难的病例,可应用术前放疗,或辅以术中放疗及术后放疗,可减少局部复发率或减少远处转移。
⑦手术麻醉:可选用全麻或硬膜外麻醉,除安全为原则外,还要根据麻醉师的经验及各种综合因素评价决定,手术前的评估,纠正心、肺、肝、肾功能状况及老年人麻醉前后处理均是不容忽视的问题。
(2)手术原则:随着大肠癌发病率的逐年增加,各种新技术、新疗法不断出现。然而,就目前状况来看,手术仍是治疗大肠癌最有效的方法。大肠癌手术的基本原则与肿瘤手术的基本原则一致,概括起来说,就是根治性、安全性、功能性三性原则,其中,在肿瘤能够切除的情况下,首先要求遵循根治性原则,其次考虑到安全性,最后才尽量考虑功能性原则。
①大肠癌手术的根治性原则:大肠癌手术的根治性原则主要包括:全面细致的探查;手术中严格遵守无瘤技术;肿瘤整块切除;区域淋巴结的彻底清扫。
A.大肠癌手术的全面探查:大肠癌手术进腹后,应首先按固定的次序对腹部各个脏器、腹膜、网膜以及各站淋巴结进行全面细致的探查,而不要急于去寻找肿瘤在哪里。先探查远隔脏器,然后再探查肿瘤,避免挤压肿瘤引起的转移。一般探查顺序为:腹膜→肝脏→胃、胆囊、胰腺→大网膜→小肠→除肿瘤部位以外的大肠段→盆腔及其脏器→血管根部淋巴结→肿瘤原发灶。
B.大肠癌手术的无瘤技术:
a.术中引起肿瘤播散的常见原因:
挤压肿瘤:手术过程中对肿瘤不可避免地有不同程度的挤压,可以增加肿瘤向静脉内播散的机会。在切除大肠癌标本的肠系膜静脉血中,32%~59%可以找到癌细胞。
癌细胞脱落:肿瘤形成溃疡后癌细胞可脱落进入肠腔,穿透浆膜后则可脱落进入腹膜腔。手术过程中如果未能按无瘤术的要求进行肿瘤或受侵组织分离,则癌细胞则可以脱落进入术野。
b.术中防止医源性播散的措施(即无瘤技术):是近30年来大肠癌术后5年生存率提高的重要措施。包括:
切口:切口选择应足够大,暴露满意是手术解剖清除彻底的前提。用切口保护器覆盖切口创面,避免切口种植。
隔离肿瘤:包括用纱布、塑料膜或医用胶水等包覆侵出浆膜面的肿瘤,防止癌细胞脱落进入术野;结扎肿瘤远近侧肠管,避免肠腔内种植;先后结扎肿瘤段肠道的回流静脉、动脉,处理系膜,减少血行或淋巴转移;尽量将手术野与其他脏器以湿纱布隔开,尤其避免无须切除的肠管进入术野等。
肠道断端处理:切断肠道后,应以目前杀灭癌细胞最有效的洗必泰或碘伏冲洗、擦拭断端后才行吻合,防止癌细胞种植于吻合口。
冲洗术野:手术完毕时应以0.5%的洗必泰溶液或稀释10倍的碘伏液冲洗创面、盆腔、腹腔等,缝合腹膜后仍应以洗必泰或碘伏液冲拭切口,可防止感染并避免肿瘤种植。
更换器械、敷料:肿瘤切除后应更换手术器械、敷料和手套等再继续操作。
抗肿瘤药物的应用:术中可将抗肿瘤药物注入肿瘤所在肠腔内,使其通过肠道黏膜吸收进入血循环而起抗癌作用,以防止术中进入血流的癌细胞形成转移灶。常用的药物以5-FU为主。
手术操作:尽量多用电刀解剖,轻柔操作,避免挤压肿瘤,彻底止血等。
C.肿瘤的整块切除:分离应遵循不接触技术,尽可能先切断、结扎系膜静脉、动脉,然后自远离肿瘤部位开始,使需切除的区域淋巴结、脂肪组织、受侵的邻近脏器等与肿瘤所在肠段一并整块切除。
D.彻底清扫淋巴结:淋巴结转移是大肠癌转移的主要途径。据统计,仅淋巴结转移本身就可以使大肠癌的5年生存率降低一半。因此,规范彻底地清扫淋巴结是大肠癌手术的最重要原则和基本要求。
大肠的淋巴系统包括边缘淋巴结、中间淋巴结和主淋巴结,即第1、2、3站淋巴结。对于进展期大肠癌的根治术,应彻底清除癌肿所在部位所属的这3组淋巴结,达到根治性切除术的要求。
②大肠癌手术的安全性原则:在达到了根治性原则的前提下,大肠癌手术过程中接下来应当考虑的就是保证患者的安全。安全性应当包括:
A.生命安全,如不能无原则地不顾病人的耐受能力而勉强地切除肿瘤,以牺牲病人的生命来达到根治性切除的目的是毫无意义的。
B.操作安全,在进行手术过程中,尽量保证不给病人带来不必要的副损伤,减少对机体的破坏程度。
C.安全恢复,如对于尚不具备进行一期吻合条件的手术,不能勉强吻合,以免带来不必要的并发症。
③大肠癌手术的功能性原则:大肠癌手术在达到了根治性、安全性原则后,就应当考虑保持脏器功能性的问题。也就是说,在不影响根治及安全的前提下,尽量保持大肠功能完整,如直肠癌的保肛手术等。
(3)手术治疗:
①大肠癌的手术方式:
A.局部切除术:局部切除术指肿瘤所在区域的部分肠壁切除,适于局限于黏膜或黏膜肌层的早期浅表型结肠癌及良性肿瘤。部分位于黏膜肌层和位于黏膜下层的恶性肿瘤,其中少数病例可能已存在区域淋巴结微转移和转移,仅作局部切除术可能达不到根治要求,此类病例应审慎采用局部切除术。局部切除术切除范围可包括肠壁全层,切缘距肿瘤不少于2cm。亦可以经内镜作黏膜切除,或经扩肛行黏膜层、黏膜下层和部分肌层的切除。
B.肠段切除术:肠段切除术指切除包括肿瘤在内的一定长度的肠管,一般要求上、下切缘距肿瘤不应小于5.0cm,肿瘤肠段切除应包括相应的系膜切除,即达到DL的要求。适用于较大的良性肿瘤以及部分限于黏膜下、浅肌层且无淋巴结转移的癌肿。
C.根治术:根治术或绝对根治术是指手术彻底切除肿瘤并清除区域淋巴结,而组织学检查的各个切缘均无癌残留者。
D.联合脏器切除术:结肠癌联合脏器切除术适用于邻近脏器受侵的病例,常作为根治性术式应用。但在某些情况下,如癌瘤侵及其他脏器,可能出现梗阻或穿孔,或已形成内瘘,且术后生存预期较长者,即使已发生远处播散,仍可行姑息性联合脏器切除术。
联合切除的脏器和组织多为腹壁、腰大肌、一侧肾脏、部分肝脏、脾脏。其他可以联合切除的脏器为胰腺(体、尾)、十二指肠、小肠、胃、胆囊、子宫及附件、膀胱、输尿管等。若同时行胰十二指肠切除术,由于并发症多且严重,预后未见明显改善,应审慎施行。累及肠系膜上血管、腔静脉、主动脉的情况,应视为联合脏器切除的禁忌证。
E.姑息性肿瘤切除术:绝对姑息性肿瘤切除术,指肉眼见有肿瘤残留者。如已存在腹膜、肝及非区域性的远处淋巴结的转移,无法行全部转移灶切除的情况。相对姑息性肿瘤切除术(或相对根治术),虽为根治性术式,术中肉眼判断肿瘤亦已切除殆尽,但术后组织学证实有切缘、肿瘤基底残留或清除的最高一级淋巴结已有转移者。
姑息性肿瘤切除可避免或减少因梗阻、穿孔、出血等肿瘤并发症导致病人短期死亡的发生,对于相对姑息性肿瘤切除术而言,3年生存率仍可达到30%~50%,因此,积极的姑息性肿瘤切除对于缓解症状、改善生活质量、延长生存具有肯定的意义。
②大肠癌根治性手术时淋巴结清扫的特点:大肠癌根治性手术切除的范围包括肿瘤的局部广泛切除与引流区域的淋巴结清除。其中,淋巴结的清扫尤其值得重视,因为淋巴结清扫是提高生存率的重要因素。复旦大学附属肿瘤医院曾统计1120例大肠癌,无淋巴结转移的5年生存率为84.35%,而有淋巴结转移者术后5年生存率为48.27%。
大肠的淋巴系统可划分为边缘淋巴结、中间淋巴结及主淋巴结,即我们通常制定的第1、2、3站淋巴结。大肠癌淋巴结分组中距肿瘤所在肠段远、近侧各0~5cm范围内的为N1,距肿瘤所在肠段远、近侧各5~10cm范围内的以及肿瘤肠段供应血管旁的淋巴结为N2,肿瘤肠段供应血管根部旁的淋巴结为N3。大肠癌手术根据淋巴结清扫范围达1、2、3站而分别称之为DL、D2、D3术。DL术为仅清扫大肠边缘淋巴结(即距肿瘤所在肠段远、近侧各5cm以内的边缘动脉与肠壁间的肠旁淋巴结)。D2术为清扫大肠中间淋巴结(即距肿瘤所在肠段远、近侧10cm以内的系膜淋巴结以及肿瘤肠段供应血管旁的淋巴结)。D3术则为清扫肿瘤肠段供应血管根部旁的淋巴结(即主淋巴结)。需要重视的是,在结肠癌手术中,切缘不能采用直肠癌5cm的概念,因为如距结肠癌远近侧各5cm切除,则仅清扫至第1站淋巴结,所以一般至少需要有10cm的切缘。另外,由于理论上认为在大肠癌中淋巴结可出现跳跃式转移,因此根治性手术除清扫一组中间淋巴结外,还应清扫邻近上、下两组中间淋巴结。复旦大学附属肿瘤医院的大肠癌根治性手术一般要求做到D3手术。
③不同部位大肠癌的术式选择:不同部位的大肠癌手术方式不同。在选择手术方式时,除考虑分期、年龄、淋巴回流等因素外,还要考虑到切除足够的肠管,以及保证血供足以吻合重建肠道等。
2.大肠癌的放射治疗
20多年来,外科及麻醉技术虽然有了很大的发展,但大肠癌单纯手术的5年生存率仍在50%左右,其失败的主要原因是局部复发和远处转移。近10余年来,以手术+放疗+化疗的综合治疗有了较大发展。放射治疗(放疗)主要用于直肠癌和肛管癌,其作为直肠癌综合治疗的一个重要手段因高能射线治疗机的出现及放射治疗技术的提高而得到了重新认识和进一步研究。放射治疗在直肠癌治疗中的主要作用包括:①作为外科手术的辅助治疗提高外科手术治疗患者的生存率,减少术后复发;②对复发和晚期不能手术的患者行姑息性治疗,减轻症状,提高生存质量;③对部分原先无法手术的直肠癌,经放疗后能争取手术切除;④对于全身情况不宜手术和拒绝手术治疗的直肠癌患者可以考虑给予根治性放射治疗。
(1)治疗分类:根据治疗的性质和目的,放射治疗可分为根治性放射治疗和姑息性放射治疗。
①根治性放射治疗:根治性放疗是通过放疗达到根治直肠癌的目的,适用于较表浅、范围较小的早期病变。又分为单纯放疗和手术加放疗两种。主要采用腔内放射治疗技术,也可采用体外照射,还可用组织间插置放疗。
Papillon等于1973年报道采用腔内放射治疗123例早期直肠癌,DT 75~120
Gy,3~4周内做3~4次,残留病灶采用组织间镭疗,DT 20~30 Gy,做2~3天,结果5年生存率为72%,无瘤生存率为68%。作者提出放疗适应证为:
A.病理诊断为高分化腺癌。
B.肿瘤外突型或无明显浸润。
C.肿瘤最大直径不超过5cm。
D.无明显淋巴结转移。
根治性放疗一般采用低千伏(50~70kV)、短焦皮距(4~7cm)的接触治疗机治疗。治疗前先作清洁灌肠,病人取膝胸卧位,经直肠镜直视下将接触放疗管插入肛门直至肿瘤部位。照射总量100~120
Gy,在1个月内分次完成。一般首次治疗时选用0.5mm铅板滤过,剂量35Gy。第2次治疗应在1周后进行,剂量25~30Gy。末次治疗常规选用1mm铅板过滤。治疗后病人可能有轻度直肠炎反应,对症治疗可愈。此法疗效好,反应轻,保留直肠肛门功能,但病例选择性很强,只能限于少数早期病人。因为以外科治疗为主的综合性治疗疗效优越,Dukes
A期5年生存率达90%,B期和C期5年生存率分别可达70%和50%以上,故一般情况下不主张采用根治性放疗,但对于因全身情况不宜手术或拒绝手术的患者可以考虑行根治性剂量放疗。
近年来,有关直肠癌根治性放疗的文献报道较少,体外照射与腔内照射的最佳剂量在不同分期直肠癌患者中的最佳剂量组合还需要进一步研究探讨。
②姑息性放射治疗:当直肠癌晚期、肿瘤浸润到邻近周围组织(如骶尾骨、骶前组织、膀胱、尿道、阴道、腹膜后淋巴结等),已丧失手术机会,或术后出现复发,伴有明显的局部疼痛、分泌物和出血等,可采用外照射缓解症状,解除痛苦。一般控制疼痛需50~60
Gy,止血需30~40Gy。放疗的对症治疗效果较理想,55%~85%的患者因盆腔神经受肿瘤压迫或侵犯所引起的疼痛,可经放疗获得明显缓解。70%~80%的患者直肠出血可以明显减少或消失,50%~80%的患者直肠肛门症状(如胀感、排便感和里急后重等)也可以减轻。但对症治疗效果持续时间不长,平均约半年,15%的患者可以维持1年。如Cumming等对这类病人照射45~50Gy后,其5年生存率为21%。Vasudha等采用超分割技术作再次放疗,累积剂量达66.6~104.9Gy,所有病人出血症状完全缓解,止痛率达65%,2年生存率为25%,且无严重的后期毒性反应。因此,对治疗后复发的患者不能轻易放弃,再放疗仍是有效途径。大肠癌患者发生骨转移时,放疗止痛效果也较好,小剂量短疗程(20Gy/7天)即可有效止痛。部分患者因放疗后肿块有不同程度缩小,可重获手术机会。如Emame等对44例原发肿瘤不能手术的直肠癌患者照射45~50Gy,其中26例以后作了根治性手术,其中18例生存期达36个月。
复旦大学附属肿瘤医院资料表明,剂量达45Gy时,止痛率为98%,止血率为100%,疼痛缓解及止血时间超过半年者分别达77.9%和83%。
姑息性放疗时尽可能采用高能射线,射野不宜过大,须用多野技术以避免正常组织损伤。对于原发肿瘤虽能切除,但对于存在手术禁忌证的病人,亦可采用小靶体积作高剂量照射。
(2)放射治疗:
①术前放射治疗:术前放疗在直肠癌综合治疗中的地位已逐步得到肯定。
A.术前放疗能缩小肿瘤体积,使部分原不能手术切除病例的肠壁及肿瘤周围组织的浸润减轻,从而提高手术切除率。如Pilepich报道44例无法切除的直肠癌病例,放疗后26例肿瘤明显退缩,38例作了手术探查,切除了33例,且其中27例为根治性切除。此27例中位随访27个月时,81%无复发。复旦大学附属肿瘤医院术前放疗病人每次放疗前先予5-FU保留灌肠,使放疗时原发灶和局部淋巴结内均有高浓度的5-FU,结果发现手术切除率提高25%。放疗可降低癌细胞的活性,从而使术中癌细胞播散的可能减少。此外,有3.7%~10%的病人于放疗后肿瘤完全消失。
B.术前放疗可明显降低盆腔淋巴结的阳性率,减少晚期病人比例。如Dubios发现术前放疗组淋巴结阳性率为23%,而单纯手术组40%有淋巴结转移。复旦大学附属肿瘤医院的资料显示术前放疗组中Dukes
A期占36.8%,而单纯手术组中为22.1%。术前放疗能使转移淋巴结中的癌细胞杀灭,原发灶肿瘤的浸润退缩,因此能使肿瘤降期,减少晚期病人的比例。
C.术前放疗能减少远处转移。如Mohiuddin等报道术前放疗组病人远处转移率为24%,而单纯手术组为57%。复旦大学附属肿瘤医院的资料显示术前放疗组远处转移率为5.2%,单纯手术组为20.3%。
D.术前放疗能减少局部复发率和提高生存率。如术前放疗可使局部复发率由24%~37%减少到10%~17%,生存率的提高约为9%,死亡率明显下降10%~15%,放化疗联合应用时,局部复发率甚至可降至4%。但也有文献对术前放疗能否提高远期生存率的结论持不同看法。
一般认为,肿瘤侵犯肠管1周、基底活动欠佳或固定的病例应予术前放疗,早期病变术前放疗并无优势。如Rotterdamsch放疗研究所对盆腔及腹主动脉区术前放疗3450Gy/15次,与单纯手术组比较,肿瘤局限于肠壁者,术前放疗无好处;肿瘤超出肠壁者,术前放疗组5年生存率50%,单纯手术组20%。
位于腹膜返折线以下的直肠,血管淋巴管运行是通过痔-会阴系统,局部复发主要是髂内淋巴结,女性局部复发主要是直肠一阴道后壁和髂外淋巴结。因此,术前放疗的照射野必须覆盖盆腔淋巴引流区,因为这是主要的潜在复发部位。放疗以高能射线较理想,一般以三野技术(后野+两侧野)应用较多。后野上界在腰骶关节或腰4、5之间,下界至肛缘,外界位于真骨盆缘外1.5~2.0cm,视情况遮挡部分髂骨和双股骨头。两侧野上、下界与后野相同,前界为股骨中垂直线,后界包括骶骨。剂量从5Gy/1次或每4.5~5周45Gy/20次~45Gy/25次不等,以45Gy/4.5周较多。放射后手术时间随剂量不同而异。1次照射5Gy者,当天或次日即可手术;20Gy/(10次·
2周)者,休息10~14天手术;每4.5~5周45Gy/20次~45Gy/25次者,休息4~6周手术。术前放疗多与化疗联用,其优点在于能提高放射敏感性、减少肿瘤种植、急性反应少,以及使更多病人能做保留括约肌的手术,其缺点在于可能使部分早期病人受到过度治疗。
术前联合放化疗可按以下方案进行:放疗50.4Gy/(28次·5.5周),放疗期间每天给予5-FU 225mg/m2化疗,加或不加LV(左旋咪唑)及CF(醛氢叶酸或亚叶酸),完成后休息4~6周再行手术,术后继续化疗4周期。
②术后放射治疗:直肠癌术后5年内复发转移死亡的病人中约一半死于局部复发。如直肠癌手术后盆腔、吻合口、会阴部等的局部复发,在Ⅱ期病人术后可达20%~40%,在Ⅲ期病人则可高达40%~70%。因此如何预防和治疗局部复发仍是大肠癌研究的重点。目前,虽然对术后放疗的疗效各家报道还不一致,但直肠癌手术后联合放化疗仍是标准的辅助治疗方法。首先,术后放疗能减少局部复发率。如Gunderson等报道Dukes
C期病人单纯手术组局部复发率为45%~65%,而术后放疗组为9%~12%;Dukes
B期病人单纯手术组局部复发率为25%~30%,术后放疗组为5%~6%。Tepper等报道术后放疗(C3期除外)可使局部复发率减少一半以上。其次,术后放疗能提高生存率。如Hoskins等报道术后放疗病人5年生存率比单纯手术有明显提高,Dukes
B、C期病人单纯手术后5年生存率为44%和23%,而术后放疗组则为76%、52%。Teloper等报道单纯手术组的5年生存期在B2期为47%、B3期为27%、C1期为25%、C2期为27%、C3期为0,而术后放疗组中B2期的5年生存率为76%,B3和C1期为69%,C2期为34%,C3期为13%。但也有作者持不同观点,认为放疗后局部复发率虽有下降,但5年生存率未见明显上升。另外,由于直肠癌术后放疗可使因手术而粘连于盆腔的部分小肠受放疗影响引起坏死、纤维化硬变,甚至肠梗阻等并发症,使得临床医师对术后放疗仍有顾虑。
一般认为,术后放疗开始早者效果较好,以在术后2个月内开始为好。Ⅰ期病人由于术后局部复发率较低,故无必要再加用放疗。Ⅱ、Ⅲ期病人,尤其是病灶外侵明显、有较多的区域淋巴结转移、手术有局部残留者,常需作术后放疗。
术后放疗剂量为4.5~5周45Gy/20次~45Gy/25次。根据手术时情况、CT检查等,可对手术未能切除、可疑有残留的部位或原发肿瘤中心缩野照射。缩野追加照射时,靶体积中心要与原来肿瘤中心相符。照射时,应告知患者在膀胱充盈时进行,这样可推开小肠以避免不必要的照射。缩野后可追加10~15Gy。常用的放疗方案是每周5次,每次1.8~2.1Gy。
③“三明治”式放射治疗:术前日或术晨一次照5Gy,使癌细胞活性减弱,然后手术,如术后病理检查属Dukes
B或C期则术后再放疗45Gy/5周。也可术前予15Gy/5次,术后对Dukes
B或C期病人再予40Gy/20次。Mohiuddin报道“三明治”式治疗病人的5年生存率为78%,与单纯手术组的34%有显著差别。近年,由于认为前后治疗间隔时间较长,缺乏完整性,且放射剂量不易掌握,此方法有应用减少的趋势。
(3)肛管癌的放化疗:肛管癌中约85%为鳞癌,而鳞癌对放化疗均较为敏感,化疗药物中如5-FU、丝裂霉素(MMC)及顺铂(DDP)等已被证实有放射增敏作用。鉴于此,目前在欧美国家“放化疗”已成为肛管鳞癌的首选治疗方式,并已取得了良好的疗效。目前应用较广的且相对具有代表性的主要是英国癌症研究联合协会(UKCCCR)推荐的方案:即采用直线加速器电子线,总量45Gy,分割剂量5周25次或4周20次对会阴部进行照射,射线范围最好能包括腹股沟淋巴结。休息6周后,使用外照射,推荐剂量15Gy,6次分割对肛管周围进行照射,或采用放射性核素192Ir进行组织间照射,总量25Gy。Nigro等建议在疗程的第1~4天,每天24h持续静脉点滴5-FU
1000mg/m2,在第1天还同时予MMC
15mg/m2。30天后重复以上化疗方案。他报道用放化疗治疗肛管鳞癌104例,只有33%的患者需再作Miles手术。随访7~18年,全组长期生存率78%,其中病灶≤5cm者长期生存率达91.8%。他们提出肛管鳞癌的首选治疗应是放化疗,治疗后病灶消失者不必再做根治性手术;对治疗后病灶缩小但未消失者,以及治疗前病灶大的“高危险”病例则予第2个疗程的放化疗,第2个疗程的放化疗以顺铂代替丝裂霉素;对首次放化疗无效的病例,以及复发后又放化疗无效的病人行根治性切除;对于有腹股沟淋巴结转移的病人宜行腹股沟淋巴结清除。
如今放化疗已成为肛管鳞癌的首选治疗,但如病灶大、累及邻近器官(如阴道、尿道)时,放化疗可能会引起瘘管形成及其他并发症,应予除外;病理类型属未分化小细胞癌者恶性度高,也应除外。放化疗后肿瘤消失的病例必须长期随访,如有复发应及时治疗。
(4)放射反应及其处理:放疗后应每隔2~3个月随访1次,进行常规检查,以了解放疗后的反应、并发症,并及时处理。
术前放疗剂量≥40Gy时可使会阴部伤口愈合有明显推迟,但愈合质量没有改变。Wassif等报道的一组随机试验的结果认为术前放疗的手术死亡率及并发症都等于零。如果放疗时能够充分地遵守分次、分割剂量、剂量一体积效应等放射生物学的基本原则,术前放疗几乎不会有并发症,同时也不会由于术前放疗而增加手术后患者的并发症。
术后放疗可使会阴部瘢痕硬化或有轻度的小肠炎、膀胱炎,对症处理后一般均可缓解。
直肠癌术后复发的患者或单纯放疗的患者,因盆腔或会阴部接受的剂量常较高,要在肿瘤部位选择一个合适的又不会引起并发症的照射剂量十分困难,临床上往往在同一个患者身上既出现由于肿瘤靶区剂量不足而不能杀灭肿瘤细胞,同时又出现正常组织吸收剂量过高而导致严重消化道、尿路及会阴皮肤营养方面的障碍。
为进一步提高大肠癌的放疗效果和减少放疗的并发症,目前新的治疗方法仍在不断探索,如放疗的不同分割方法、术中埋管后装治疗、放疗与化疗的配合、放射增敏剂的应用,以及中子射线的应用、三维适形放射治疗等。
3.大肠癌的化学治疗
据统计,在临床诊断的大肠癌中,有20%~30%的患者发现时已属第Ⅳ期,靠单纯手术已无法根治,而即使在已行大肠癌根治手术治疗的患者中,40%~50%由于复发也需考虑化疗。此外,为了减少复发,提高治愈率,手术后的辅助化疗同样不容忽视。鉴于此,近30余年来有关大肠癌化疗的研究发展很快。目前的研究结果已表明,尽管单药化疗或联合化疗的疗效仍不能令人满意,对术后辅助化疗与否的意见也存在着分歧,但化疗仍给相当一部分大肠癌患者带来了新的希望,尤其是近年来一些新药的开发和投入临床应用。
(1)适应证和禁忌证:
①适应证:
A.术前、术中的辅助化疗。
B.转移危险性较大的Ⅱ、Ⅲ期患者(其目的主要在于提高生存率。综合多数前瞻性的随机研究发现,术后化疗约可使Ⅲ期病人的5年生存率提高5%左右);
C.晚期肿瘤手术未能切除或不能接受手术、放疗的患者。
D.术后、放疗后复发、转移而又无法再手术的患者(其目的在于减轻痛苦、延长生命。已有的研究表明化疗可使20%~40%的患者肿瘤完全消失、缩小或稳定,但缓解时间一般只有2.5个月,长期缓解的患者少见)。
E.KPS评分在50~60分及其以上者。
F.预期生存时间大于3个月者。
②禁忌证:
A.骨髓造血功能低下,白细胞在3.5×109/L以下,血小板在80×109/L以下者。
B.有恶病质状态的患者。
C.肝、肾、心等主要脏器功能严重障碍者。
D.有较严重感染的患者。
(2)单一药物治疗:以往治疗大肠癌较为有效的化疗药物主要包括氟尿嘧啶类、亚硝脲类、丝裂霉素(MMC)、顺铂类(DDP)、蒽环类抗生素等,但这些药物的疗效仍有一定的局限。
其中,氟脲嘧啶用于大肠癌的化疗已有40余年的历史,至今仍为主要的药物。但在使用方法上已有所改进。①5-FU为抗代谢类化疗药,作用于细胞周期的S期,对处于S期的癌细胞敏感,而对处于其他期的则不敏感。如采用静脉推注的方法给药,则大约只有10%的处于S期的细胞受其作用。但如将全疗程的药物用120h(5昼夜)持续滴注用药的方法(现多采用静脉微量泵),该期间始终维持有效的5-FU浓度,则该期间所有进入S期的癌细胞均受5-FU的作用,因此化疗效果有所提高,而骨髓毒性及胃肠道反应都可减少,但注射处静脉的化学性静脉炎发生增加。②近20余年来发现CF(Leucovorin,醛氢叶酸或亚叶酸)可提高5-FU的抗肿瘤作用,使治疗直肠癌的缓解率增加1倍。CF静脉进入体内2h肿瘤细胞内的CF达峰值,此时予5-FU效果最好(5-FU如予静脉推注,血浆峰值只维持10min,因此如在CF静脉给药时立即推注5-FU,则5-FU峰值已过而CF尚未达峰值,其化疗增效作用势必受影响)。如5-FU采用昼夜持续给药,CF以口服给药为佳。可每2小时口服15mg,夜间为避免影响睡眠,临睡前1次可改为30mg。
近年来有3种治疗大肠癌的新药应用于临床,它们分别是:草酸铂(商品名有:乐沙定、L-OHP、草铂、奥沙利铂等),开普拓(伊立替康,CPT-11),希罗达(Xeloda)。据研究用传统的CF+5-FU方案可使Ⅲ期病人术后5年生存率比单纯手术组提高5%左右,而如今应用的新药预期可使5年生存率提高10%左右,但价格较昂贵。
(3)联合化疗:联合化疗具有提高疗效、降低或不增加毒性、减少或延缓耐药性出现等优点,已有不少联合化疗方案用于大肠癌的治疗。临床上常采用多种细胞毒药物或细胞毒药物与生化、生物调节剂联合应用,通常以5-FU或其衍生物为基本用药,有效率报道在10%~52%不等,但大部分均在20%左右。
大肠癌常用的化疗方案有以下几个:
①FM方案:总有效率为21%,曾被认为是大肠癌术后有效和安全的辅助化疗方案,能明显增加术后的5年生存率。目前因MMC的骨髓抑制作用和肾毒性而应用有所减少。
5-FU,1000mg/m2,静滴,第1~4天,每4周重复。
MMC,15~20mg/m2,静注,第1天,每8周重复。
②5-FU/CF方案:该方案是目前大肠癌最基本的治疗方案。有文献报道该方案治疗晚期大肠癌的有效率达23%,可使术后复发率减少35%,死亡率减少22%。但多数效果未达此水平。
用法为:CF100~200mg加入5%葡萄糖溶液或生理盐水250ml静滴,2h滴完,滴至一半时,加入5-FU 370~400
mg/m2静滴,1次/d,连用5天为1个疗程,4周重复,可连用6个疗程。
③5-FU/LV(Levamisole,左旋咪唑)方案曾有报道使用该方案作为术后辅助化疗,能使Dukes
C期结肠癌患者的术后复发率减少40%,死亡率减少33%。但由于多数效果未达此良好水平,近年已很少应用。
用法为:术后28天开始,5-FU 450 mg/m2静滴,1次/d,连用5天,以后每周1次,连用48周;术后28天开始口服LV 50
mg,每8小时1次,连服3天,每2周重复1次,共服1年。
④5-FU/CF/LV方案:该方案也曾是Ⅱ~Ⅲ期大肠癌术后辅助化疗有效的治疗方案,有文献报道此方案较5-FU/CF和5-FU/LV方案有效率均高,CF和LV均能增强5-FU的作用,但作用机制不同,因此用CF和LV双调节,可进一步增强5-FU的疗效。但同样由于多数效果欠佳,近年也较少应用。
用法为:CF 20mg/m2、5-FU 370mg/m2,静滴,1次/d,连用5天为1个疗程,4周重复,共用6个疗程;LV50
mg/次,3次/d,每2周重复1次,共用半年。
其他方案还包括FAM方案(5-Fu+ADM+MMC)、FAP方案(5-FU+ADM+DDP)、FP方案(5-FU+DDP)等。
由于传统的CF加5-FU治疗大肠癌的有效率大都在20%左右(CR+PR),而近年来应用草酸铂、开普拓、希罗达等新药后的有效率为25%~40%,给大肠癌的化疗带来了新的研究热点。常用方案和剂量为:
A.L-OHP+5-FU/CF方案:
CF,100~200mg,静滴,第1~5天。
5-FU,375~425mg/m2,静滴,第1~5天。
乐沙定,130 mg/m2,静滴维持2h,第1天。
每4周重复。上述5-FU静滴5天剂量也可用微量泵维持5昼夜静脉给药,CF静滴用口服代替。
B.CPT-11+5-FU/CF方案:
CF 200mg,静滴,第1~5天。
5-FU 300mg/m2,静滴,第1~5天。
CPT-11 125 mg/m2,静滴维持90min,每周1次,共4次。
每6周重复。上述5-FU静滴5天剂量也可用微量泵维持5昼夜静脉给药,CF静滴用口服代替。
C.在上述方案中,5-FU可用希罗达代替(1500mg,2次/d,口服,14~15天),也可单用希罗达化疗,用法为:希罗达2000mg口服,2次/d,连用2周,休1周后重复下1个疗程。
有关5-FU、草酸铂、CFT-11、希罗达几种药物的联合应用方案(包括草酸铂+CPT-11、希罗达+草酸铂、希罗达+CVT-11等)以及在术后辅助化疗中的疗效,仍在不断研究总结中。
(4)注意事项:
①化疗药物会引起骨髓造血功能低下、脏器功能损害,因此应在化疗期间定期检查血常规、肝、肾功能,以便及时发现和处理。
②化疗期间出现严重的口腔炎、腹泻或出现肝、肾功能损害时,应及时停用化疗药物,并对症处理。草酸铂治疗期间应注意避免接触冷物(冷水、冷食、冷风),CPT-11治疗期间应注意腹泻的处理(用药24h内发生者可用阿托品,用药24h后发生者可服用“易蒙停”,每2小时1片,同时服用氟哌酸或氟嗪酸,并需注意补液等,直至腹泻停止后2h),如处理不当可致脱水、电解质紊乱甚至休克。
③治疗2~3个周期后病情无改善或有恶化者,应停药或更换化疗药物。综上所述,近30年来在大肠癌化疗的领域中,5-FU仍维持其主导地位。而与革酸铂、开普拓等新药的联合应用更使得在减少复发转移、提高生存率方面有了新的进步。
4.大肠癌术后复发和转移的治疗
大肠癌根治术后,约40%的患者出现肿瘤的复发转移。这些复发转移的患者中20%~30%为局部复发,50%~80%为远处转移。一般结肠癌容易发生远处复发,而直肠癌易于局部复发。大约80%的远处转移患者,病灶限于腹部,最常见的远处转移部位是肝脏,其次是肺、骨和大脑。小于15%的患者发生单一部位的复发转移肿瘤、且有再次根治切除的可能。局部复发灶应视病变累及的范围选择是否再次手术以及决定手术的方式和范围。肝转移的病人如除肝以外无其他部位复发或转移,肺转移的病人如除肺以外无其他部位复发或转移,则视转移灶的数目和范围决定能否手术,并加用化疗等综合治疗。一般情况下20%~30%的肝转移灶和10%~20%的肺转移癌可经手术切除。在大多数报道中,其切除术后总的5年生存率是20%~30%。因此随访中发现肝和肺转移癌也应视情况争取手术切除。对无法切除者如化疗后有效,部分病人可能仍可获切除机会而治愈。
(1)局部区域性复发的治疗:文献报道,一般大肠癌根治性手术后,局部区域性复发率在1/3左右。
①复发类型和时间:局部复发可发生在原手术区的不同部位,主要包括肠腔外复发和吻合口复发。肠腔外复发包括:
A.肿瘤切除区域、引流部位及其淋巴结、结肠旁的脂肪复发。
B.腹膜面的种植复发或腹壁切口种植复发。
C.会阴部复发,是由于直肠癌。Miles手术会阴区、坐骨直肠窝切除不彻底,或会阴创面癌细胞种植所致。
D.盆腔内复发,主要是盆腔内有肉眼未见的肿瘤残留所致,包括肿瘤邻近组织、脏器等。吻合口复发是由术中癌细胞种植于吻合口周围或切缘有癌细胞残留所致,包括吻合缝线处。一般直肠癌术后局部复发最多见于盆腔及会阴部,结肠癌上述复发类型可并存,形成腹腔内广泛区域性复发。
大肠癌根治性手术切除后的复发时间相对恒定,术后第1、2年复发率分别占复发病例的40%~50%及70%~80%,5年以后复发者很少,称之为迟发性复发。直肠癌术后6个月内复发的危险性相对较低,继而上升,至2年达高峰,然后逐渐下降。
②影响复发的因素:根治性手术后,局部复发率受诸多因素的影响,主要包括:
A.肿瘤的生物学特征,如分化程度、大体类型、临床分期、肠外软组织浸润与癌周脉管侵犯等,一般认为分化差、浸润型或伴有梗阻、穿孔、临床分期较高、有肠外软组织浸润和癌周脉管侵犯者局部复发率高,DNA异倍体肿瘤、p53和ras基因突变的肿瘤局部复发率亦高。
B.手术者及外科操作上的因素,如手术者术中是否遵循无瘤技术的原则、区域淋巴结清扫是否规范、癌肿下切缘是否合理、肠周组织切除范围是否足够等。
C.综合治疗的合理应用,如对于Dukes B、C期直肠癌,术前或术后的放疗可使局部复发率降低10%~20%.因此合理应用综合治疗是降低局部复发的重要措施之一。
D.患者本身的因素,如患者的全身状况等,当年龄增加,机体免疫功能降低时,局部复发率也增加。
③复发的诊断:大肠癌术后复发的早期发现及早期诊断对患者的预后至关重要。复发早期临床表现不明显,因而不易被发现。早期的间歇性腹部隐痛、排便习惯改变、便血、贫血等症状因无特异性,常不引起人们的重视,因此术后定期复查对早期发现局部复发具有重要意义。其中,直肠指检是发现直肠癌保肛手术后吻合口复发和盆腔复发的最简单而有效的方法,Miles手术后的会阴部检查、女性患者的阴道指检也是发现术后局部复发的常用方法。遗憾的是不少医师只重视盆腔CT或MRI检查,而从不做此简易的指检,待上述影像学检查异常时,复发灶往往已大而无法再切除了。了解有无肾盂积水的B型超声检查也是排除盆腔、腹膜后复发的一个简单的方法。CEA、CA19-9、CA50等检测及其动态观察对大肠癌术后复发和转移的监测也有很大价值,当其呈持续进行性升高时,则强烈提示肿瘤复发或转移。其他如电子结肠镜检查、CT及MRI检查等也常用于确定复发的部位及复发灶的大小。
④复发的治疗:大肠癌术后局部区域性复发应积极治疗,能手术者应及时手术,再次手术切除可明显延长生存期,有作者报道复发病灶根治性切除后5年生存率仍可达40%~50%。而能否再手术主要取决于复发的情况,通常局限的单发病变,再次手术切除的可能性大。多器官、多部位的复发手术一般无意义。
直肠癌术后局部复发的治愈性补救手术包括,各种保肛手术后的经腹会阴联合切除、腹会阴联合切除术后的会阴扩大切除术、后盆腔切除术、全盆腔脏器切除术等。结肠癌的治愈性补救手术包括:复发瘤的扩大切除、联合脏器切除术、次全结肠切除术等。对无治愈性机会的复发性肿瘤,可采用造口、姑息性肿瘤切除、捷径术等姑息性手术或动脉结扎、动脉插管介入治疗,以减轻症状、抑制瘤细胞生长、延长生存期、提高生存质量,以及为放疗、化疗等提供条件。复发后的治愈性补救手术后仍应辅以放疗、化疗等综合治疗以提高疗效。
(2)肝转移的治疗:肝脏是大肠癌最常见的转移部位,文献报道40%~50%的大肠癌可发生同时或异时的肝转移,其中20%~25%的转移灶仅限于肝脏。虽然以往的文献报道肝转移发生后预后很差,平均生存期不超过18个月,但近年来由于综合治疗的应用以及化疗药物的发展,积极治疗大肠癌的肝转移后仍能获得35%左右的5年生存率。
①肝转移的分期:
Ⅰ期:单发性肝转移,侵害肝实质<25%。
Ⅱ期:多发性肝转移,侵害肝实质<25%,或单发性肝转移累及肝实质25%~50%。
Ⅲ期:多发性转移,侵害肝实质25%~50%或超过50%。
Ⅳ期:伴肝外转移。
②肝转移的诊断:B超、CT、MRI、血管造影等检查有助于肝转移的发现,但漏诊情况仍不在少数,尤其是直径2cm以下的转移灶。手术探查触摸能发现肝脏浅表部位的转移灶,但小的或位于肝脏深部的肝转移灶则无法发现。术中肝脏B超检查可提高转移灶的检出率。
③肝转移的治疗:
A.外科治疗:如果大肠癌病人除肝脏转移外无其他远处转移,原发灶又能作根治性切除者,则应对肝脏转移灶作积极的治疗。手术切除是安全的,而且是目前惟一有可能提高已经转移患者的长期生存率的治疗方法。Fong等报道1001例接受大肠癌肝转移灶切除的病例,其外科手术死亡率为1%,术后5年、10年生存率分别为37%、22%。即使肝转移灶手术后复发的再次手术也是安全的,并且有着与最初手术相似的生存率。但尽管如此,在被诊断为大肠癌肝转移的患者中,只有20%~25%被认为能适合手术切除。
手术的适应证一般包括:原发灶可以完全切除或原发灶已控制、没有肝转移以外的转移灶、患者全身状况可以耐受肝脏手术,肝转移灶数目有限且均可予切除。手术可根据病人耐受能力、手术复杂程度而在做大肠癌手术一起进行或分期进行。对于肝脏转移癌手术方式取决于病灶部位、分布、大小和范围。大肠癌肝转移灶呈现膨胀性生长,其周围多有一层假包膜,即使浸润性生长,距离不超过5mm。规则性肝叶、段切除和楔形切除相比,5年生存率无明显差异,原则上只要距离切面1cm以内无癌组织浸润即可。单发转移灶直径小于4cm者,行楔形切除;多发性转移灶局限于一叶、段内者,可行规则性肝叶、段切除。对肝转移已无法手术切除但原发灶还可切除者,可作原发灶姑息性切除。
为提高肝转移灶的手术切除率和术后生存率,近年来综合化疗的研究非常热门。已有的结果显示,乐沙定的应用增加了化疗的疗效,使肝转移患者临床分期下降成为可能,并使一部分患者重新获得手术机会。乐沙定和5-FU加CF化疗后临床分期下降而接受肝转移灶切除手术的病例与一期就可手术切除的病例有着相似的生存率。对于肝脏转移灶切除术后复发的患者,通过以乐沙定为基础的化疗后,有时可以再次接受手术。
B.肝动脉插管化疗:肝转移灶局限于肝内、不适合外科手术治疗,或肝转移癌切除术后防止残肝再发癌,可以选择肝动脉插管化疗。肝动脉插管化疗可使残肝癌再发率由69.4%下降到31.2%,对肝转移癌有效率可达66.7%。插管途径可由股动脉插管选择到肝固有动脉,或应用体内埋藏式化疗泵,每天注入5-FU
250mg,1~21天,停药7天,MMC
4mg/m2,第1天注入,28天为1个疗程,有效率为55.6%。如果机体可以耐受,可以反复连续应用。其他药物如CF、地塞米松、丝裂霉素、顺铂等也可在肝动脉灌注化疗中应用。
C.门静脉插管化疗:大肠癌细胞经门静脉转移到肝脏,如果经门静脉给药,可以发挥最大的治疗效果。经门静脉分支插管,术后当天经导管24h持续灌注5-FU
1.0g,连续7天;MMC
10mg,第1天灌注,化疗结束后拔管。由于肝脏肿瘤的血供主要来自肝动脉,因此单纯的门静脉化疗治疗大肠癌肝转移的效果不佳。
D.肝动脉栓塞:多发性癌灶无法手术切除时,可经股动脉插管高选择性肝动脉栓塞,注入碘油类、含药微球等。肝硬化、严重肝损害、腹水、黄疸、门静脉闭塞患者慎用。
E.其他:对无手术指征、化疗耐药或不愿接受大手术者,可采用局部治疗。方法有病灶无水酒精注射、激光光化凝固或冷冻治疗等。
④肝转移的预后因素:预示肝转移患者长期生存的重要因素包括:
A.原发大肠癌的Dukes分期。
B.从无瘤状态到发现肝转移的时间。
C.有没有肝外转移。
D.肝转移灶的数量。
E.手术切缘有无肿瘤累及。
F.最大转移灶的大小。肿瘤切缘阳性、肝外转移、转移灶>1个、CEA>200µg/ml、肿瘤>5cm、无瘤期<12个月的相对危险度分别为1.7、1.7、1.5、1.5、1.4和1.3。
复旦大学附属肿瘤医院的相关研究显示,在收治外科手术治疗的大肠癌中,大肠癌伴同期肝转移占10.2%,肝转移灶的大小、术前CEA水平、原发灶切除情况以及辅助治疗方式是影响生存的独立预后因素,当肝转移灶>5cm、术前CEA>100µg/ml、原发灶未切除的患者平均生存时间(3.5个月)显著低于其他患者(21.6个月)。
(3)肺转移的治疗:肺也是大肠癌腹腔外转移最常见的部位之一,在全部大肠癌中,肺转移占10%~20%。肺转移常伴有全身转移。X线检查对肺转移的诊断可提供有价值的资料,CT检查可正确估计肺部病变的数量和位置,纤维支气管镜检毛刷或针吸活检则可明确病理类型,痰细胞学检查也可提供参考,但阳性率较低。
肺转移的治疗也和肝转移的治疗一样,手术治疗有利于获得长期的生存。在最近的10余年中,手术切除已不仅用于有单个肺转移灶的患者,也用于一些有多发转移灶,甚至是曾有肝转移灶切除的患者。如日本的学者曾报道,47例行大肠癌肺转移灶和肝转移灶切除的患者,3年、5年、8年生存率分别可达36%、31%和23%。
肺转移灶手术切除的指征为:大肠癌原发灶已完全切除,无局部复发和其他肺外转移灶。术式应根据病灶部位及大小决定,全肺切除适用于位于肺中心部位的孤立转移灶;肺叶切除适用于转移灶局限于一个肺叶或肺实质深处的孤立性结节病变者;肺组织楔形切除及肺段切除是肺转移癌最常用的术式,可最大限度地保留肺功能,但手术须切除一定的病灶周围肺组织以获得安全的外科切缘。对于不适宜手术的病例,可采用放疗或化疗,化疗方案以5-FU为主,同大肠原发癌的化疗方案相同。虽然,在大肠癌中转移灶仅限于肺部可切除者占10%,但根治性切除后的5年生存率可达22%~44%,有作者甚至报道多发转移灶切除后的5年生存率仍可达22%~35%,因此对大肠癌肺转移的患者不应放弃,仍应采取积极的治疗。
(4)卵巢转移的治疗:卵巢转移也是女性大肠癌患者较常见的一个问题,属于广义的Krukenberg瘤。文献报道,大肠癌术中及术后随访中发现卵巢转移的机会为3%~25%,其中术中肉眼观察及术后病理检查发现的同时卵巢转移各占2%~5%,而异时性卵巢转移占3%~8%。半数的大肠原发肿瘤位于乙状结肠,直肠占25%。B超、CT、MRI检查可以在术前和术后随访中发现卵巢转移,但仍能漏诊较小或较早的转移灶,最终确诊有赖于病理组织学检查。
大肠癌的卵巢转移和原发灶的直接种植或浸润、血行播散、淋巴的逆行引流等多种转移途径有关。患者可出现原发肿瘤症状和(或)转移肿瘤症状,两种症状可单独出现,也可互相干扰。一般情况下转移肿瘤症状可比原发肿瘤的症状更为明显。常见症状有腹痛、腹胀、腹部包块或腹水、阴道流血等。转移肿瘤可为单侧,也可为双侧。
女性大肠癌患者术前应常规进行盆腔B超等检查,如果发现盆腔实质性的附件肿块应考虑到大肠癌卵巢转移的可能。术中对女性大肠癌患者应常规仔细检查盆腔,争取在手术中早期发现卵巢转移,早期进行手术治疗。术后也应定期进行盆腔超声等检查、随访。
卵巢转移的预后较差。虽然曾有作者报道在对大肠癌伴同期卵巢转移作根治性切除术后仍可有50%的5年生存率,但大多数文献报道大肠癌伴卵巢转移的平均生存时间只有6~18个月,罕见治愈。如Miller等曾经报道在22例因盆腔肿块手术而发现为大肠癌伴同期卵巢转移,并行大肠癌切除+单侧或双侧卵巢切除的病例中,只有1例存活5年,16例死于结肠癌,中位生存期为17.8个月,其中同时伴腹膜受累者和肝转移者平均生存期更短,分别仅为10.8个月和8.1个月,提示预后很差。然而,只有在手术切除后患者才有可能获得延长的生存期,因此Miller等仍主张尽可能对大肠原发肿瘤和卵巢转移肿瘤行根治性切除,但对同时伴腹膜或肝脏转移者,则主张以姑息性手术为主。Yang等建议最大限度地切除大肠原发肿瘤和卵巢转移肿瘤后,辅以24h的高剂量的5-FU和CF化疗可以提高疗效。近年来,乐沙定开始用于大肠癌伴卵巢转移的治疗研究中,可望获得更好的疗效。
由于大肠癌伴卵巢转移的预后差,大肠癌患者患卵巢原发癌的可能性又比一般人增加5倍,加上卵巢切除术本身没有明显的并发症和手术死亡率,因此有作者主张对绝经期后的女性大肠癌患者在大肠癌手术同时行预防性双侧卵巢切除术,并认为其中肉眼外观正常而病理检查发现有卵巢转移者较肉眼即认为有卵巢转移者预后为好,或认为至少预防性卵巢切除可以避免大肠癌术后因卵巢转移所需要的再次手术,且可降低日后卵巢原发肿瘤发生的危险性。但也有作者对预防性卵巢切除存在不同的看法,如Sielezneff等通过前瞻性的研究发现预防性的卵巢切除并不改善绝经期后的女性大肠癌的预后,而且预防性卵巢切除后经病理检查发现卵巢转移的发生率并不高(2.4%),因此不主张行预防性卵巢切除。
复旦大学附属肿瘤医院对大肠癌伴同期卵巢转移的研究资料显示,大肠癌伴同期卵巢转移占全部大肠癌的2.2%,术后的平均生存时间不超过18.8个月。预防性卵巢切除的149例病例中经术后病理检查发现伴有卵巢转移的只有2例,占1.34%。其中1例在术后32个月死于肝、肺转移,另1例存活至今40个月。鉴于现有的资料还缺乏显示预防性双侧卵巢切除可使生存率明显改善的证据,加上预防性卵巢切除的患者经病理检查发现卵巢转移的比例不高,我们并不推荐对女性大肠癌患者、尤其是绝经期前的患者常规行预防性卵巢切除手术,除非在以下情况下,可考虑在大肠癌根治手术同时一并切除卵巢:①大肠癌位于直肠、乙状结肠或盲肠、升结肠,病灶已侵及或侵近卵巢、输卵管,或已侵及卵巢血管;②大肠癌病灶较广泛,已侵及浆膜层,或已有肠周淋巴结转移可能;③术中检查一侧卵巢已有异常、疑为转移,可先予切除送冰冻病理检查,如证实为转移,则另一侧卵巢无论其肉眼是否正常,均应考虑一并切除,因为其日后发生转移的几率明显增加。
(二)预后
大肠癌的预后为常见消化道肿瘤中最好者,其5年生存率远高于胃、肝、食道等其他肿瘤。1997年Koyama等统计参加日本大肠癌协会的170余家医院的资料,发现1986年时治疗的直肠癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的5年生存率分别为85.6%、78.6%、52.4%、15.5%,结肠癌分别为86.8%、79.8%、63.7%、12.1%。1986年治疗的全部Ⅰ~Ⅳ期患者的5年生存率在结肠、直肠癌中分别为63%和62%,与1974~1977年治疗的患者相比(当时结肠、直肠癌患者的5年生存率分别为58.9%和51.8%)有提高,分析其原因和近20年来诊断水平的提高使大肠癌患者中的早、晚期构成比发生明显的变化有关。1994年Steele等报道美国癌症资料库的统计结果,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期结肠癌患者的5年生存率分别为70%、63%、46%、12%,在直肠癌患者则分别为70%、55%、41%、9%。全部Ⅰ~Ⅳ期结肠癌患者的5年生存率为50%~55%,直肠癌者则为44%~54%。Parker等比较了近20年来美国大肠癌患者的5年相对生存率后认为大肠癌的诊断、治疗水平也有所提高。
与日本相比,虽然我国一些医院Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的治疗效果已达到国际水平,但Ⅰ~Ⅳ期全部患者的5年生存率由于其中Ⅲ、Ⅳ期患者比例太高,因而与国际先进水平仍有一定差距。复旦大学附属肿瘤医院1985年时报道1956~1982年手术治疗的大肠癌患者术后5年生存率在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的直肠癌中分别为94.0%、70.6%、43.4%,在结肠癌中分别为93.3%、82.7%、73.6%。其中根治性切除术后5年生存率为70.4%(其中直肠、结肠癌分别为66.6%与83.4%)。姑息性切除的直肠癌和结肠癌患者术后的中位生存时间分别为15个月和11个月。未能手术切除、仅作了剖腹探查、捷径吻合或结肠造瘘的直肠、结肠癌患者术后的中位生存时间分别为8个月和4个月。全组Ⅰ~Ⅳ期的全部大肠癌患者术后5年生存率为49%(其中直肠、结肠癌患者5年生存率分别为47.2%与54.6%)。而统计近10多年来外科治疗的2910例大肠癌病例,其5年生存率已达70%,较过去有明显提高,已达到国内外先进水平。分析其原因可能和早、中期患者的比例略有增加、注重手术的规范化操作以及化疗等综合治疗的不断开展和完善有关。
常见的影响大肠癌的预后因素有:
1.年龄
我国大肠癌发病的中位年龄为45岁左右,较欧美国家早10岁左右。由于青年人大肠癌中分化差的黏液腺癌多见,肿瘤易向肠壁外和远处转移,且患者在诊断时多数已属于Dukes
C、D期,因此青年人大肠癌预后较差。复旦大学附属肿瘤医院的资料显示年龄≤30岁的青年组大肠癌的5年生存率为21.83%,较中老年组(52.97%)明显为低。但其中淋巴结无转移的Ⅰ期、Ⅱ期青年患者的5年生存率与年龄>30岁组无大差异(分别为81.98%和85.01%),然而淋巴结转移的Ⅲ期患者的5年生存率在青年组中明显下降(两组根治性手术后的5年生存率分别为49.27%和73.06%)。
2.临床分期 如前所述,病期越晚,5年生存率越低。
3.病灶部位 几乎所有的资料均显示直肠癌比结肠癌患者的预后差,而在直肠癌中,中、下1/3处的局部复发率高于上中段直肠癌,预后较差。
4.病理特点
包括病理类型、组织分化程度、淋巴管、血管的浸润、纤维化状况、肿瘤组织淋巴细胞浸润多少等。如管状腺癌5年生存率为60%,而黏液腺癌仅40%;高分化者5年生存率为71%,中分化者为60%,低分化者仅为30%;广泛纤维化的肿瘤5年生存率为45%,而纤维化少者为75%;淋巴细胞浸润少者5年生存率为40%,浸润明显者可达95%。
5.手术性质 如前所述,根治性手术、姑息性手术和捷径等手术的5年生存率有明显的差异。
6.辅助治疗 放疗、化疗等辅助治疗的应用可以减少大肠癌局部的复发率和远处的转移率,提高患者的5年生存率。
7.肿瘤的生物学特征
近年的流式细胞检测发现肿瘤细胞的DNA以非整倍体为主者,而非整倍体与较晚的病期有关,其远期存活率低于以二倍体细胞为主者,如Armitage等报道二倍体患者的5年生存率为43%,而异倍体患者仅19%。其他如“增殖指数”、p53基因突变等也是大肠癌独立的预后指标。
综上所述,目前的大肠癌分期方法虽对患者预后判断有一定的预示作用,但它还远未包括其他与预后相关的因素,特别是未能包括涉及肿瘤细胞生物学和分子遗传学等显然与患者预后相关的重要因素。因此,临床上常常发现同一分期患者的预后相差甚远。更全面而准确的预后判断指标仍是今后大肠癌研究的重点。
|